瑞舒伐他汀对早期糖尿病肾病作用的meta分析
2015-07-12张春阳
陈 浩，张春阳
·临床研究·
瑞舒伐他汀对早期糖尿病肾病作用的meta分析
陈 浩，张春阳
(同济大学附属同济医院内分泌科，上海 200065)
目的 评价瑞舒伐他汀对早期糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)时尿白蛋白排泄的影响。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMbase、万方、中国知网数据库，手工检索相关文献，按纳入与排除标准选择随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。评价质量及提取资料后，采用RevMan 5.3软件对数据进行meta分析。结果 最终纳入11篇文献共11个RCT，包括881例患者。纳入文献总体质量不高，均为C级。meta分析结果显示，试验组C反应蛋白(CRP)(WMD=-2.41，95%CI：-4.50～-0.32，P<0.01)和尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)(SMD=-1.32，95%CI：-1.75～-0.88，P<0.01)较对照组均明显降低，血肌酐(Scr)(SMD=-0.33，95%CI：-0.70～0.04，P>0.05)较对照组无明显变化。纳入的文章均未报到严重不良反应事件。结论 瑞舒伐他汀能降低早期DN患者UAER及CRP，对肾脏有保护作用，无严重不良反应。
糖尿病肾病；瑞舒伐他汀；meta分析
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是1型和2型糖尿病常见的慢性微血管并发症，是导致终末期肾脏疾病最常见的独立危险因素[1]。对于早期DN应及时治疗，减缓肾脏的损伤和肾病的进展。目前，DN的治疗主要是控制血压、血糖以及应用ACEI和ARB类药物，但这些措施仅能延缓却不能阻断DN的进展。瑞舒伐他汀作为一个新的强效降血脂药物，在临床上得到广泛的应用，但其对早期DN患者的肾脏是否具有保护作用尚有争议。本研究对瑞舒伐他汀治疗DN的疗效进行meta分析，旨在获得瑞舒伐他汀保护DN患者肾功能的循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 试验设计 随机对照试验，文种限制为中文和英文。
1.1.2 研究对象 纳入标准：(1) 符合WHO 1999年糖尿病诊断标准的糖尿病患者；(2) 早期DN符合Mogenson诊断标准，即尿白蛋白排泄率(UAER)为20～200μg/min。
排除标准：(1) 有严重心脑血管疾病者，有严重呼吸系统疾病者，肝、肾器官功能障碍者；(2) 由于肿瘤、妊娠、心力衰竭、急慢性肾炎、泌尿系感染、酮症酸中毒及肾毒性药物等引起的蛋白尿者。
1.1.3 干预措施 (1) 瑞舒伐他汀联合应用ACEI/ARB与单用ACEI/ARB比较；(2) 瑞舒伐他汀与基础治疗(不含有ACEI或ARB)比较。
1.1.4 结局指标 C反应蛋白(CRP)、尿蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(Scr)
1.2 文献检索
计算机检索Cochrane图书馆(建库至2014年10月)、PubMed(建库至2014年10月)、EMbase(建库至2014年10月)、中国知网(建库至2014年10月)、万方数据库(建库至2014年10月)，手工检索相关文献，对获得的文献的参考文献进行回溯性检索，并请教本专业相关专家了解该领域的最新研究动态。英文检索词主要包括diabetic nephropathy、diabetes、rosuvastatin，中文检索词包括：糖尿病肾病、瑞舒伐他汀、可定。
1.3 文献质量评价
参照Cochrane系统评价员手册5.1.0版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量。评价内容包括：随机分配方法、随机方案隐藏、盲法、数据结果的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。由两名研究者根据统一的质量标准进行独立评估，如意见不一致，讨论解决，如果商量不能解决分歧，则请第三者来裁定。
1.4 统计学处理
首先以Cochrane协作网提供的计算方法，两名研究者独立计算试验组与对照组各结局指标治疗前后的变化差值，并用RevMan 5.3软件进行meta分析。纳入研究间的异质性采用χ2检验，检验水准α=0.1；用I2评估异质性大小，I2≤25%表明异质性较小，25%
2 结 果
2.1 纳入研究的一般特征和质量评价
共检出84篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入11篇文献，其中英文文献1篇，中文文献10篇，文献筛选流程见图1。纳入的11个研究者中，研究对象最多124例，最少50例，共881例，质量评价均为C级。
图1 文献筛选流程Fig.1 Process of screening documents
2.2 疗效分析结果
2.2.1 CRP水平 有5篇文献比较了试验组与对照组干预措施对早期DN患者CRP的影响。共纳入365例患者，试验组183例，对照组182例。各研究间异质性检验差异有统计学意义(P=0.02，I2=99%)，故采用随机效应模型进行meta分析，入组的数值单位相同，采用均数差(MD)合并效应量。结果显示，在降低早期DN患者CRP方面，试验组优于对照组(WMD=-2.41，95%CI：-4.50～-0.32，P<0.01)，见图2。仔细分析各纳入文献后，发现李克拉等[2]研究中入组的患者CRP数值都较高，超过正常值，剔除该文献后异质性检测P=0.83，I2=0%，异质性消失，差异仍有统计学意义(WMD=-0.7，95%CI：-0.86～-0.55，P=0.83)。
图2 瑞舒伐他汀对CRP的影响Fig.2 Effect of rosuvastatin on CRP
2.2.2 UAER水平 有5篇文献比较了试验组与对照组干预措施对早期DN患者UAER的影响。共纳入603例患者，试验组313例，对照组260例。各研究间异质性检验差异有统计学意义(P<0.001，I2=82%)，故采用随机效应模型进行meta分析，入组的数值单位不一样，采用SMD合并效应量。结果显示：在降低早期DN患者UAER方面，试验组优于对照组(SMD=-1.32，95%CI：-1.75～-0.88，P<0.01)，见图3。通过阅读文献，考虑患者异质性主要来自药物剂量、研究质量、病程长短等因素。
图3 瑞舒伐他汀对UAER的影响Fig.3 Effect of rosuvastatin on UAER
2.2.3 Scr水平 有8篇文献比较了试验组与对照组干预措施对早期DN患者Scr的影响。共纳入708例患者，试验组365例，对照组343例。各研究间异质性检验差异有统计学意义(P<0.01，I2=90%)，故采用随机效应模型进行meta分析，入组的数值单位不一样，采用SMD合并效应量。结果显示：在降低早期DN患者Scr方面，实验组跟对照组无明显变化(SMD=-0.33，95%CI：-0.70～0.04，P=0.08)，见图4。通过阅读文献，考虑患者异质性主要来自药物剂量、研究质量、病程长短等因素。
2.3 发表偏倚评估
由于纳入的文献数量较少，未制作漏斗图。
2.4 不良反应
有1篇文章[3]提到了服药后1例出现乏力，2例出现恶心、呕吐等症状，停药后症状消失，未做特殊处理;另一篇文章[4]提到服用药物后出现肌肉疼痛，停药后症状消失，其余未见严重不良反应事件的报道。
图4 瑞舒伐他汀对Scr的影响Fig.4 Effect of rosuvastatin on Scr
3 讨 论
高血脂和炎症反应是DN发生及持续进展的重要危险因素[5]。目前他汀类药物对糖尿病肾病患者的肾脏的保护作用机制尚不明确，其可能的机制除了降脂相关的肾脏保护作用机制外，越来越多的研究表明他汀类药物具有抗炎、保护肾脏内皮细胞及抗氧化等作用[6]。瑞舒伐他汀是他汀家族中一个新的强效降血脂药物，其在治疗早期DN方面，目前已经做了一些临床研究[5-15]，但研究结论不一致，无法确定瑞舒伐他汀是否具有减轻糖尿病患者的肾脏损伤、减缓DN发生发展的作用。因此，本研究对这些临床研究进行了meta分析，希望得出更有循证依据的结论，指导临床治疗。
尿微量白蛋白是早期DN的主要表现，同时也是诊断早期DN的标志物，CRP能反映人体内的炎症程度[7]。本研究结果表明治疗组较对照组可以显著降低UAER及CRP，表明瑞舒伐他汀能减轻肾脏损伤，对早期DN患者的肾脏具有一定的保护作用，尽管其对血肌酐无明显降低作用。所有入组的文献都未报告该药物的严重不良副作用。
本文总共纳入11篇文献，其中只有1篇英文文献，所有纳入的文献质量不高，都未明确提及随机分组及随机分配方案的隐藏和盲法的具体过程，纳入的患者数量也偏少，且均采用中间指标作为实验结果，未报告终点指标。所以本研究所得出的结论应该慎重解读，今后需要更多的高质量RCT文献评估瑞舒伐他汀对DN的肾脏保护作用。
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Efficacy of rosuvastatin for early diabetic nephropathy：A meta-analysis
CHENHao，ZHANGChun-yang
(Dept.of Endocrinology，Tongji Hospital，Tongji University，Shanghai 200065，China)
Objective To assess the efficacy of rosuvastatin for early diabetic nephropathy(DN).Methods Clinical trials of rosuvastatin in treatment of early diabetic nephropathy were searched in the Cochrane Central Register of Controlled Trials，PubMed，EMbase，Wanfang and CNKI.We also searched relevant journals and conference proceedings.Randomized controlled trials(RCTs) in which rosuvastatin were used for patients with early DN were collected.We performed meta-analysis with RevMan 5.3 software.Results A total of 11 articles involving 881 patients were finally included.The evidence provided by these articles were regarded as grade C.Meta-analysis showed that CRP (WMD=-2.41，95%CI：-4.50--0.32，P<0.01) and urinary albumin excretion rate(UAER)(SMD=-1.32，95%CI：-1.75--0.88，P<0.01) in rosuvastatin group were lower than those in control group，but there were no significant difference in serum creatinine(Scr) (SMD=-0.33，95%CI：-0.70-0.04，P>0.05) between rosuvastatin group and control group.No severe adverse effects were found in these trials.Conclusion Our study showed that rosuvastatin may reduce CRP and UAER levels in patients with early DN.However，due to lack of high quality articles，more studies should be conducted to reveal the efficacy of rosuvastatin for early DN.
diabetic nephropathy；rosuvastatin；meta-analysis
10.16118/j.1008-0392.2015.05.015
2015-01-30
陈 浩(1987—)，男，硕士研究生.E-mail：ch0633@qq.com
张春阳.E-mail：zhangchunyanghug@163.com
R 587.1
A
1008-0392(2015)05-0070-04
