一种制备二羟丙茶碱的新工艺

田玉妙 谢丽莎 刘 晖 周英壮石药集团新诺威制药股份有限公司，河北石家庄 051430

一种制备二羟丙茶碱的新工艺

田玉妙 谢丽莎 刘 晖 周英壮
石药集团新诺威制药股份有限公司，河北石家庄 051430

[摘要]目的 针对现有二羟丙茶碱工艺方法收率低，副产物较多，对环保产生较大压力的问题，研发了一种制备二羟丙茶碱的新工艺。 方法 采用有机相代替水相反应，并采用弱碱性盐类作为催化剂，生成二羟丙茶碱。 结果 确定了生产二羟丙茶碱的最佳反应条件为DMF/无水碳酸钾体系，茶碱:氯丙醇=1∶1.2，氯丙醇滴加30min，二羟丙茶碱收率由原工艺的66%提高到82%，减少副产物产生。 结论 该新工艺提高了二羟丙茶碱的收率，减少副产物残留，具有很好的工业化前景。

[关键词]二羟丙茶碱；缩合反应；有机相；氯丙醇

二羟丙茶碱（diprophylline）也叫喘定、甘油茶碱，是传统的黄嘌呤类支气管扩张药[1-2]，具有疗效确切、副作用小等优点。其平喘作用比茶碱稍弱，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的1/20～1/10[3-4]，对心脏和神经系统的影响较少。适用于支气管哮喘[5-10]、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等[11-13]缓解喘息症状。尤适用于不能耐受茶碱的哮喘病例。二羟丙茶碱现有工艺路线主要为茶碱、氯丙醇反应在水相反应体系[14]中反应。此法存在用碱量大，生成盐多；同时氯丙醇一次性加入，收率较低、残留大、成品质量差等缺点。

本研究针对现有工艺收率低、副产物较多、对环保产生较大压力的问题，研发了一种有机相制备二羟丙茶碱的新工艺

1 材料与方法

1.1原理

二羟丙茶碱结构式如图1所示，他是由茶碱和氯丙醇在碱性条件下发生缩合反应而制得。

由于茶碱7位N原子上H原子显弱酸性，在碱性条件下，7位N原子上H原子可被脱去，从而使7位N原子电负性增强，易发生亲电取代反应。氯丙醇为卤代烷烃，是活泼的亲电试剂。茶碱与氯丙醇在碱性条件下发生亲电取代反应，生成二羟丙茶碱，其反应方程式见图2。

图1　二羟丙茶碱结构图

图2　二羟丙茶碱反应方程式

科学家James W.Jones等[15]都对二羟丙茶碱的制备工艺进行过研究，他们的制备方法均为茶碱和氯丙醇在水相体系中加强碱反应。有研究指出用2,3-环氧-1-丙醇替代氯丙醇与茶钠反应，并提出可以减少用碱量，以避免大量盐的生成。目前我公司采用水/氢氧化钠的反应体系，收率可达66%，副产物较多。为此本文使用有机相替代水相反应，并且采用弱碱性盐类作为催化剂，使茶碱和氯丙醇发生缩合反应生成二羟丙茶碱，使二羟丙茶碱收率得到提升，并减少氯丙醇残留，提高产品质量。

1.2实验材料

原料茶碱（由新诺威公司提供），氯丙醇、乙醇、DMF（天津市永大化学制剂有限公司，分析纯），碳酸钾、氢氧化钾（天津市永大化学制剂有限公司，分析纯），水为纯净水。

1.3实验仪器

梅特勒-托利多双量程电子天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)；高效液相色谱仪（日本岛津，包括LC-6A型输液泵、SPD-6AV型紫外分光光度检测器、7725型手动进样器、C-R6A型积分仪）；柱温箱（Autoscience 公司）。

1.4色谱检测方法

Agilent XDB-C18（4.6×250 mm，5μm）；柱箱温度：35℃；流动相：5.4g/L磷酸二氢钾水溶液-甲醇=75∶25；检验波长：272nm；进样量：20μL。

1.5实验方法

将茶碱加入按照实验设定的反应体系中，搅拌升温至75～80℃，以实验设定方法加入氯丙醇。加毕升温至90～100℃，保温反应2h。热滤除去固体不溶物，将滤液进行减压蒸馏至无液体蒸出。此时加入乙醇（95%）1.8mmol及活性炭0.25mmol，回流保温1h，热滤除炭，冷却结晶即得成品二羟丙茶碱。计算二羟丙茶碱收率并观察其质量。

2 实验结果

2.1实验条件对二羟丙茶碱收率和质量的影响

2.1.1反应体系对二羟丙茶碱收率和质量的影响 由于茶碱和氯丙醇的反应为亲电取代反应[14]，需要碱性条件下发生反应，使茶碱五元环上的氮变成氮负离子，保证亲电取代反应的进行。而与之相矛盾的是氯丙醇在碱性条件下水解成丙三醇，失去反应活性。因此，应选择在弱碱性环境下反应，既有利于反应进行又可减少氯丙醇的水解。

选择乙醇/乙醇钠、DMF/无水碳酸钾、水/氢氧化钠反应体系，在相同条件下按照设计实验方法进行实验，即将茶碱加入上述反应体系中，搅拌升温至75～80℃，一次性加入氯丙醇。加毕升温至90～100℃，保温反应2h。热滤除去固体不溶物，将滤液进行减压蒸馏至无液体蒸出。此时加入乙醇（95%）1.8mmol及活性炭0.25mmol，回流保温1h，热滤除炭，冷却结晶即得成品二羟丙茶碱。计算二羟丙茶碱收率并观察其质量。结果见表1。可见，DMF/无水碳酸钾体系下二羟丙茶碱的收率最高。

表1　不同体系下生成二羟丙茶碱的可可碱收率（%）

2.1.2物料配比对二羟丙茶碱收率和质量的影响 氯丙醇在反应物料中的配比低，茶碱反应不完全，收率较低。逐渐增大氯丙醇在反应物料中的比例，反应程度大幅提高；但当氯丙醇的含量太大时，则使得生成物中氯丙醇的残留增加，且反应液中大量过量的氯丙醇会在高温下生成其他副产物，降低二羟丙茶碱的收率。

物料配比（茶碱:氯丙醇）对二羟丙茶碱的纯度和收率的影响见表2。可见在DMF/无水碳酸钾体系中，茶碱∶氯丙醇=1∶1.2时反应，二羟丙茶碱收率最高76.9%，纯度99.4%。

表2　物料配比对二羟丙茶碱的纯度和收率的影响

2.1.3氯丙醇加入时间对二羟丙茶碱收率和质量的影响 在DMF/K2CO3体系中，茶碱:氯丙醇=1.2的条件下按实验方法反应，考查氯丙醇滴加速度对二羟丙茶碱的纯度和收率的影响。结果见表3。可见，滴加时间短、速度快时，产品的副产物增多。在逐渐延长滴加时间后，产品合格，收率渐渐提高。在滴加时间超过30min后，收率变化不再明显，也就失去了延长时间的必要。所以，最佳滴加时间为30min。

表3　氯丙醇滴加速度对质量和收率的影响

2.2最优条件

由以上分析，得到生产二羟丙茶碱的最佳反应条件为：DMF/无水碳酸钾体系，茶碱∶氯丙醇=1∶1.2，氯丙醇滴加30min。在最优条件下小试实验重复三次，结果见表4，可见此条件稳定，结果可重复。

表4　重复实验结果

最优条件下二羟丙茶碱收率为82%，纯度99.8%，此时二羟丙茶碱成品液相图谱见图3。

图3　二羟丙茶碱成品色谱图

3 讨论

本研究经过对反应体系、物料配比、氯丙醇加入方式的因素的考察，得到由茶碱和氯丙醇生成二羟丙茶碱的最优反应条件为：DMF/无水碳酸钾体系，茶碱∶氯丙醇=1∶1.2，氯丙醇滴加30min。此时二羟丙茶碱收率为82%，纯度99.8%。碱性条件是茶碱和氯丙醇发生亲电取代反应生成二羟丙茶碱的前提，然而强碱性条件会加速反应物氯丙醇的水解，降低其活性。因此使用弱碱性条件对反应更加有利。同时，考虑到回收处理的问题，故本研究选用了几种实验室常用的有机弱碱性反应体系进行反应，利于溶剂的回收利用。溶剂DMF是工业上常用的有机溶剂，易于蒸发回收，可有效降低成本；同时能减少大量废水排放，减轻环保压力。

基于上述原因，在对比了几种常用有机弱碱性反应体系后，本文使用DMF/碳酸钾的反应体系用来生产二羟丙茶碱。相比于水相反应体系，此法提供的弱碱性环境可有效减少氯丙醇的水解，使得产物收率更高，氯丙醇残留大幅度减小。此法具有很好的工业化前景。

随着二羟丙茶碱在平喘药中应用的不断开发，对二羟丙茶碱的质量要求的提高，以及环保的要求，探求一种高收率、低成本、又有环保效应的二羟丙茶碱生产新工艺是我们研究的方向。

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[中图分类号]TQ464.4

[文献标识码]B

[文章编号]2095-0616（2015）23-82-03

收稿日期：（2015-10-13）

A new process to prepare dihydroxypropyl theophylline

TIAN Yumiao XIE Lisha LIU Hui ZHOU Yingzhuang
Shiyao Group New Norwich Pharmaceutical Co.,LTD,Shijiazhuang 051430,China

[Abstract]Objective To study a new process to prepare dihydroxypropyl theophylline to solve problems caused by previous process,including low yield,more by-products and great pressure on environmental protection. Methods Organic phase was used to replace aqueous phase to react and weak alkali salts was used as catalyst to prepare dihydroxypropyl theophylline. Results Optimum reaction condition of preparing dihydroxypropyl theophylline was DMF/anhydrous potassium carbonate system.Theophylline: Chloropropanol=1∶1.2 When Chloropropanol was dropped for 30 minutes,yield of dihydroxypropyl theophylline was increased to 82% from primary 66% and byproducts became fewer. Conclusion This new process can increase yield of dihydroxypropyl theophylline and decrease by-products residual,which has good Industrialization prospect.

[Key words]Dihydroxypropyl theophylline;Condensation reaction;Organic phase;Chloropropanol