抑癌候选基因NDRG2对PTEN-PI3K/AKT信号通路的调节作用

潘涛，张芳

1西安医学院公共卫生系；2第四军医大学西京医院呼吸科

抑癌候选基因NDRG2对PTEN-PI3K/AKT信号通路的调节作用

潘涛1，张芳2

1西安医学院公共卫生系；2第四军医大学西京医院呼吸科

研究发现NDRG2具有多方面的抑癌作用，然而其背后的确切机制我们却知之甚少，经典的信号通路PI3K/AKT与肿瘤的发生发展有密切关系，了解NDRG2与PI3K/AKT信号通路的关系，可为进一步探究NDRG2的抑癌机制提供线索和思路。

NDRG2；PTEN；PTEN-PI3K/AKT信号通路

NDRG2是我国科学家于发现的新基因，编码的蛋白含有357个氨基酸残基，其结构其与α/β水解酶超家族成员具有高度同源性[1]。大量研究证实，NDRG2在多种恶性肿瘤中（例如肝癌、乳腺癌、结肠癌等）表达下调，降低NDRG2的表达能显著加快胃癌细胞的增殖速率并增强其耐药性，而过表达NDRG2则能显著地降低肝癌、肺癌、皮肤癌等多种癌症的增殖速率，故而研究者将其定义为抑癌候选基因。虽然NDRG2具有抑制肿瘤细胞增值,维持细胞正常代谢，促进肿瘤细胞凋亡等多种抗肿瘤作用，但其背后的作用机制目前还很不清楚。PTEN-PI3K/AKT通路是目前研究较多的信号通路，其与肿瘤的发生发展有密切关系。了解NDRG2对PTENPI3K/AKT信号通路的调节作用，对我们进一步探究NDRG2的抑癌机制有重要帮助。

1.PI3K/AKT信号通路简介

PI3K/AKT通路是目前经典的信号转导通路之一,该通路的激活与肿瘤的发生发展有密切关系。PI3K由两个亚基组成，分别为催化亚基p110和调节亚基p85；Akt,又称蛋白激酶B(PKB),是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PI3K激活后的产物PIP-3,4,5-P3等与Akt的PH区结合,导致Akt发生质/膜转位，并磷酸化激活Ser473和Thr308位点,致使Akt的构象发生变化，从而活化Akt，活化后的Akt进一步激活下游因子,如bcl-2家族、E2F、糖原合成酶3等,并最终导致细胞的一系列生理或病理改变[2]。众多研究证实，PI3K/ AKT通路能够调节细胞周期，抑制细胞凋亡，促进肿瘤转移以及增强肿瘤耐药，促进肿瘤的发生发展。

2.抑癌基因PTEN

自被发现以来，PTEN就受到了各国研究者的重视，并视之为P53之后最重要的抑癌基因。研究表明,PI3K能够激活磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷[phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphate,PIP3],使之结构改变并迁移至细胞膜,磷酸化AKT的丝氨酸-473、苏氨酸-308位点,使AKT激活[3]。而PTEN最重要的底物就是PIP3, PTEN能使PIP3脱磷酸,维持PIP3的低活化水平,从而下调PI3K/ AKT通路[4]。因PTEN能够脱磷酸化PIP3并抑制PI3K/AKT通路，因而将PTEN和PI3K/AKT一起称为PTEN-PI3K/AKT信号通路。除调控PI3K/AKT通路外，PTEN还能抑制FAK/PI30C信号通路和FRAP/mTOR信号通路，并与p53通路发生相互作用，从而实现其诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制肿瘤侵袭转移及血管形成等抗肿瘤作用[3]。

3.NDRG2对PTEN-PI3K/AKT信号通路的调节作用

与众多恶性肿瘤一样，PTEN-PI3K/AKT信号通路在成人T淋巴细胞白血病的发病过程中也扮演重要角色，但这种血液肿瘤中未发生PTEN或PI3KCA基因的突变或缺失，并且PTEN的表达水平也并未下调，但PTEN的活力却处于抑制状态，其原因在于PTEN的C末端被高度磷酸化。Nakahata等[5]新近研究发现，NDRG2可以直接捆绑在PTEN蛋白上，通过召集蛋白磷酸酶2A (PP2A)而使PTEN蛋白C末端的Ser380、Thr382和Thr383三个位点脱磷酸化，从而使PTEN蛋白的活力维持在正常水平。该研究表明：NDRG2可通过对PTEN的脱磷酸化作用而抑制PI3K/AKT信号通路，阻止肿瘤的恶性进展。PI3K/AKT通路是经典的促癌信号通路，其多方面的促癌作用均有文献报道，目前我们对NDRG2的抑癌机制知之甚少，Nakahata等人的发现可为我们进一步探究NDRG2的抑癌机制提供线索。

[1]申亮亮.NDRG2在结肠癌演变中对TGF-β通路功能的影响及转录调控的研究[D];第四军医大学,2013.

[2]夏曙,于世英.PI3K/Akt信号转导通路在恶性肿瘤中的研究进展[J].肿瘤,2006(06):576-8.

[3]李季林,肖建,于如同.肿瘤抑制基因PTEN研究新进展[J].现代肿瘤医学,2010(05):1034-7.

[4]陈培,张钦宪.PTEN-PI3K/AKT细胞信号转导通路与肿瘤[J].癌变·畸变·突变,2010(06):484-7.

[5]NAKAHATA S,ICHIKAWA T,MANEESAAY P,et al.Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phos⁃phorylation in ATLL and other cancers[J].Nature communications, 2014,5：3393.