左氧氟沙星中间体s— （+）—2—氨基丙醇研究

摘 要：s- （+）-2-氨基丙醇是一类重要的手性砌块也是左氧氟沙星的关键中间体。从氨基酸酯化还原法、直接还原法、催化加氢法以及生物催化法等几个方面系统介绍了手性s-（+）2-氨基丙醇合成研究进展。

关 键 词：手性化合物； s-2-氨基丙醇；中间体

中图分类号：TQ 226.34 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2015）09-2175-02

Abstract： Chiral s-（+）2-aminopropanol is pharmaceutical intermediate of levofloxacin. In this paper，seveal synthetic routes of s-（+）-2 –aminopropanol were described。

Key words： Chiral compounds；S-2-Aminopropanol；Pharmaceutical intermediate

手性药物由于其独特的疗效，具有巨大的经济价值而越来越受到重视，其中手性醇作为重要中间体在药物合成中有着重要地位[1，2]。S-（+）-2-氨基丙醇是合成抗菌药左氧氟沙星的重要中间体[3]。左氧氟沙星是喹诺酮类抗菌药，具有广谱、口服有效、副作用较少等优点。在生产制备S- （+）-2-氨基丙醇的技术中有化学法和生物法两种。化学法生产S-2-氨基丙醇生产工艺多采用氨基酸酯还原法来得到，例如采用KBH4还原L-丙氨酸乙酯，生物法多采用微生物或生物酶来生产。

1 氨基酸酯化还原法

先将丙氨酸酯化生成氨基酸酯，再利用强还原剂还原氨基酸酯制取相应氨基醇是目前国内化学合成2-氨基丙醇主要途径（图1）。

陈天豪[4]采用 L-丙氨酸为原料，先与盐酸成盐，产物减压浓缩除去水份，残留物用工业乙醇溶解，加入苯-乙醇混合液回流酯化，然后利用苯-水-乙醇三元共沸去除水层。酯化完全后 ，将得到的L-丙氨酸乙酯盐酸盐的乙醇液冷却，再用Na2CO3作除酸剂中和所含盐酸，最终产物为收率81.9% 。陈坤[5]采用L-丙氨酸，冰盐浴冷却 ，5 ℃以下滴加氯化亚砜进行酯化反应生成L-2-氨基丙酸乙酯盐酸盐，再用硼氢化四甲基铵作还原剂，还原 L-2-氨基丙酸乙酯盐酸盐制取S-2-氨基丙醇，在最佳反应温度45 ℃下，反应3～4 h， 产物收率为98.6 %。王晓影[6]采用图1合成路线，以R-2-氨基丙酸为原料，先与乙醇酯化生成R-2-氨基丙酸乙酯，再用Na2CO3中和多余硫酸，过滤取上清液，再与NaBH4反应5 h，经过处理得到收率大于80%，光学纯度100%的R-2-氨基丙醇。杨运旭[7] 首先采用L-氨基丙酸为原料，与甲醇反应得到浅黄色粘稠状物L-氨基丙酸甲酯，然后加入KBH4在45 ℃反应3 h，最终得到产率70%。的产物。这类方法工艺路步骤较多采用较为昂贵的强还原剂NaBH4、LiAlH4等，生产成本较高，另外反应所需要的安全条件，产物的分离难度也严重限制了在工业生产中的应用。

2 直接还原法

直接还原法是将相应光学活性的丙氨酸或其衍生物进行还原，工业生产使用还原剂主要有LiBH4、NaBH4、KBH4等强还原剂。但是此方法具有试剂价格昂贵并且危险性高、后处理过程复杂等缺陷。王训道等[8]在反应瓶中依次加人乙二醇二甲醚、无水氯化锌和硼氢化钾，室温l h后，加入2-氨基丙酸，回流反应5 h，冷至室温，将反应液倾入工业液碱中于40 ℃反应1 h后，冷至室温分层，水层以正丁醇萃取后与有机层合并，减压蒸出大部分溶剂后，再精馏得粘稠状无色液体 S-2-氨基丙醇。

3 催化加氢法

催化加氢法是以丙氨酸、羟基丙酮、硝基丙醇等为底物在催化剂作用下进行氢还原得到S-2-氨基丙醇的方法。此类方法具有反应条件较为苛刻，产率低，光学纯度差等缺点，但是具有底物浓度高，是实现连续化生产等优点。蒋锦等[9]采用乙酸钠与氯丙酮先生成1-乙酰氧基丙酮，然后水解得到羟基丙酮，再在Raney Ni催化下氢还原以及胺化制得S-2-氨基丙醇。反应历程如图2。

以乙酸钠与氯丙酮为原料在KI为催化剂作用下反应，得1-乙酰氧基丙酮，其收率为 83.2%，产物水解后得羟基丙酮，最后在氨气饱和后进行催化加氢得2-氨基丙醇，收率为52.8%。王毅[10] 采用L-丙氨酸为原料，溶于一定量的水中，加入磷酸，在最佳反应条件413 K、压力7.0 MPa下，以钌/碳催化剂作用下进行加氢还原反应，丙氨酸的转化率可达60.5%，氨基丙醇的收率可达 59.8%。许伟翔[11]采用L-丙氨酸为原料经过催化得到了光学产率达到大于99%的产物。在整个反应过程中采用水为反应介质，避免了有机溶剂的使用，减少废弃物的排放，反应环境友好，过程简单，到达了绿色化工的要求。王菊仙[12]采用图3所示合成路线，先采用硝基乙烷和甲醛溶液在离子交换树脂催化作用下进行反应，然后通过减压蒸馏得2-硝基丙醇，然后将2-硝基丙醇在甲醇溶液中，以Pd/C催化剂进行催化加氢，最终得到收率为66.3%的产物。

4 生物催化法

生物催化法由于反应条件温和、选择性高、绿色环保等特点而受到越来越多的关注。但是，生物合成法的关键在于高效生物催化剂的获得。孙泽宇[13]等通过筛选，得到菌株Moraxella sp.CY 34，并以此为生物催化化剂，以丙酮醇为底物，异丙胺为氨基供体，利用微生物体内的转氨酶合成2-氨基丙醇（图4）。韦丽红等[14] DL-2-氨基丙醇与氯甲酸乙酯反应生成DL-2-[N-（乙氧羰基 ）氨基 ]-1-丙醇，在乙酸乙酯溶液中采用胰脂酶催化剂进行去消旋得到s型异构体，然后用氯仿抽提，有机提取液用无水硫酸钠脱水，然后蒸发至干，再减压蒸馏产物，S-2-氨基丙醇异构体收率达 48 %，光学纯度≥96%。

5 总 结

S-2-氨基丙醇是手性药物合成的重要手性砌块，尤其是合成左氧氟沙星合成的重要中间体，虽然S-2-氨基丙醇制备方法有很多种，并且有了巨大发展，但是还需进一步提高收率、提高光学纯度以及寻求合适的途径降低成本。

参考文献：

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