奈西立肽在心脏瓣膜术后早期应用的临床价值

曾娟，于涛，李健，侯晓林，刘蓉安，曾庆华Δ

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院 全科医学中心，四川 成都 610027；2.四川省医学科学院·四川省人民医院 心脏外科, 四川 成都 610027；3.四川省医学科学院·四川省人民医院编辑部，四川 成都 6100273；4.四川省医学科学院·四川省人民医院 重症监护室，四川 成都 610027)



奈西立肽在心脏瓣膜术后早期应用的临床价值

曾娟1，于涛2，李健1，侯晓林3，刘蓉安4，曾庆华1Δ

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院 全科医学中心，四川 成都 610027；2.四川省医学科学院·四川省人民医院 心脏外科, 四川 成都 610027；3.四川省医学科学院·四川省人民医院编辑部，四川 成都 6100273；4.四川省医学科学院·四川省人民医院 重症监护室，四川 成都 610027)

目的 观察心脏瓣膜术后早期应用奈西立肽对心肌损伤及心功能的保护作用。方法 连续收集2013年11月～2015年2月四川省人民医院心外科收治的心脏瓣膜病患者78例，随机分为奈西立肽组(n=38)和对照组(n=40)。奈西立肽组患者在术后常规心肌保护治疗的基础上给予24～72 h的奈西立肽[0.01 μg/(kg·min)]治疗。对照组患者术后仅接受常规心肌保护治疗。观察指标：①心肌肌钙蛋白(cTnI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)：分别在术前、术后0、24、72 h抽取静脉血检测；②患者血肌酐(SCr)：分别在术前、术后7 d抽取静脉血检测；③左室射血分数(LVEF)：分别在术前、术后7 d行超声心动图测定；④ICU停留时间及机械辅助通气时间。结果 2组患者术后24 h cTnI及CK-MB差异无统计意义；奈西立肽组术后72 h cTnI为(5.10±2.03)ng/mL,显著低于对照组的(8.94±3.35)ng/mL(P<0.05),奈西立肽组CK-MB为(36.27±12.18)U/L，显著低于对照组的(23.24±14.67)U/L(P<0.05)；2组患者术后7 d的SCr水平差异无统计学意义；术后7 d奈西立肽组LVEF为 (60.47±8.60)%，较对照组(54.60±10.92)%明显改善(P<0.05)；2组患者ICU停留时间差异无统计学意义，但奈西立肽组机械辅助通气时间[(3.14±1.95)d]明显短于对照组[(4.29±2.25)d，P<0.05]。结论 心脏瓣膜术后早期应用奈西立肽可减轻心肌损伤，改善心脏功能。

奈西立肽；心脏瓣膜术；肌钙蛋白；肌酸激酶

瓣膜性心脏病(valvular heart disease，VHD)是常见的心血管疾病之一，外科手术是治疗VHD的主要手段[1]。VHD患者术前心脏储备功能差，且经历了术中心脏停搏、手术创伤及体外循环转流，心肌容易发生缺血再灌注损害，导致术后低心排量综合征。文献报道，心脏瓣膜手术的死亡率高达4.3%～14.1%[1]。因此，减低心肌损害，保护心功能对降低术后死亡率，促进心功能恢复及远期预后至关重要。

奈西立肽是B型重组人脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)[2]，是一种内源性心脏生物标志物，容量或压力负荷过重时导致心室肌释放，其主要作用为扩张血管，增加心输出量，促进钠盐排泄，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统[3-4]。Anyadike等[5]研究表明，BNP可以逆转兔心肌顿抑，其机理可能与独立的环GMP蛋白激酶相关；Isaac等[6]研究表明，连续输注BNP可以改善犬的心室重构。然而,BNP用于心脏瓣膜术后患者心肌保护的研究还较少。本研究旨在通过观察心脏瓣膜术后早期应用奈西立肽对心肌损伤和心功能的保护作用，为临床心脏围手术期处理提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年11月～2015年2月四川省人民医院心外科拟行心脏瓣膜手术的患者78例，随机分为奈西立肽组(n=38)和对照组(n=40)，2组患者年龄、性别、病程等一般资料差异均无统计学意义。所有符合纳入标准的患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准与排除标准：纳入标准：①年龄>18岁；②经胸心脏彩超检查明确二尖瓣和(或)主动脉瓣膜病变：瓣膜增厚、钙化伴中度及以上狭窄和(或)中度及以上关闭不全(伴或不伴三尖瓣病变)； ③心功能Ⅲ-Ⅳ级(NYHA分级)。排除标准：①合并扩张型或限制型心肌病。②合并冠状动脉疾病；③合并严重肺、肝、肾等脏器功能不全；

1.2.2 观察指标：本试验奈西立肽组患者术后入ICU后立即给予奈西立肽(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S2005003)治疗：先于负荷剂量1.5 ug/kg，维持剂量0.01 ug/(kg·min)，持续静脉泵入24～72 h；2组均给予常规的心肌保护药物，常规检测血流动力学指标。观察指标：①术前、术后0、24、72 h的cTnI及CK-MB；②术前及术后7 d的SCr变化；③术前及术后7 d的LVEF；④ICU停留时间及机械辅助通气时间。

2 结果

2.1 2组患者一般临床资料比较 2组患者术前基线指标及手术种类比较差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组患者基线资料Tab.1 Characteristics of baseline of patients between two groups

续表

NYHA-纽约心功能分级，New York Heart Association；BNP-脑钠肽，brain natriuretic peptide；cTnI-心肌肌钙蛋白，cardiac troponin CK-MB；CK-MB-磷酸肌酸激酶同工酶，MB isoenzyme of creatine kinase；SCr-血清肌酐，serum creatinine；MVR-二尖瓣置换术，mitral valve replacement；AVR-主动脉置换术，aortic valve replacement；TVP-三尖瓣成形术，tricuspid valvuloplasty；MVP-二尖瓣成形术，mitral valvuloplasty#P<0.05，与对照组对比，compared with control group

2.2 2组患者cTnI比较 2组患者术前cTnI差异无统计学意义；术后0 h 2组cTnI均迅速升到最高点，显著高于术前(P<0.001)；但2组间比较差异无统计学意义；术后24 h 2组cTnI均下降，但组间比较差异无统计学意义[(18.01±5.52)ng/mL vs (17.10±6.08)ng/mL]；术后72 h，奈西立肽组cTnI[(5.10±2.03)ng/mL]较对照组[(8.94±3.35)ng/mL]明显降低(P<0.05)。见图1。

图1 2组术前、术后0、24、72 h cTnI对比Fig.1 Comparison of cTnI levels of two groups at time points of pre-and post operation 0, 24, 72 hours

2.3 2组患者CK-MB比较 2组患者术前CK-MB差异无统计学意义；术后0h 2组CK-MB均迅速升到最高点，显著高于术前(P<0.001)，但2组间CK-MB比较差异无统计学意义；术后24 h 2组CK-MB均开始下降，但组间比较差异无统计学意义[(72.58±16.53)U/L vs(76.24±26.09)U/L]；术后72 h，奈西立肽组CK-MB[(23.24±14.67)U/L]较对照组[(36.27±12.18)U/L]明显降低(P<0.05)。见图2。

图2 2组术前、术后0、24、72 h CK-MB(U/L)对比*P<0.05Fig.2 Comparison of CK-MB levels of two groups at time points of pre-and post operation 0, 24,72 h

2.4 2组患者LVEF比较 2组患者术前LVEF差异无统计学意义。术后7天，奈西立肽组LVEF[(60.47±8.60)%]较对照组[(54.60±10.92)%]明显升高(P<0.05)。见图3。术后2组ICU停留时间差异无统计学意义，奈西立肽组机械辅助通气时间[(3.14±1.95)d]明显短于对照组[(4.29±2.25)d](P<0.05)。

图3 2组术前及术后7 d LVEF变化*P<0.05Fig.3 Comparison of LVEFs of two groups at time points of pre-and post operation 7 days

2.5 2组患者血流动力学比较 2组患者术后使用相似剂量的正性肌力药、血管升压药及扩血管等药物，术后6、24、72 h奈西立肽组的SBP及DBP均明显低于对照组(P<0.01)，2组均未发生严重的低血压事件。见表2。2组患者术后利尿剂(呋塞米)使用剂量差异无统计学意义，但术后24 h奈西立肽组的尿量[(2414.97±808.47)mL]明显多于对照组[(1922.3±630.84)]mL(P<0.05)。

表2 术后2组血压及术后24 h尿量对比Tab.2 Comparison of Bp and 24 h urine amount after operation between two groups

SBP-收缩压，systolic blood pressure；DBP-舒张压，diastolic blood pressure*P<0.05，**P<0.01，与对照组比较，compared with control group

2.6 2组患者SCr比较 术前2组SCr差异无统计学意义。术后7d 2组SCr水平均有升高，但均在正常范围，2组间SCr比较差异无统计学意义。见图4。

图4 2组术前及术后7d SCr对比Fig.4 Comparison of SCr level of two groups at time points of before and after operation 7 days

3 讨论

VHD患者病程一般较长，术前普遍存在心脏扩大肥厚，心肌缺血缺氧等病理改变。心脏瓣膜手术中心肌缺血缺氧、缺血再灌注损伤等，进一步加重瓣膜病患者的心肌损伤，主要表现为心脏复跳后心肌舒缩功能降低和心脏电活动异常。临床证实，术后早期心肌保护对于术后心功能的改善和预后均非常重要。目前有很多药物具有心肌保护作用，例如腺苷、磷酸肌酸、抑肽酶及乌司他丁等，本研究旨在探讨新药奈西立肽对心脏瓣膜病术后心肌保护的疗效。

奈西立肽是重组人B型利钠肽(BNP)，其在结构上完全等同于人体的内源性BNP。BNP可影响心血管、肾脏、神经激素，具有广泛的药理作用：①可扩张动脉和静脉，降低心室充盈压，降低心脏做功和降低氧消耗[7-8]；②可通过增加肾小球滤过率，直接促进排钠和抑制醛固酮的释放来改变肾血流动力学[9]。目前奈西立肽主要用于急慢性心力衰竭的治疗，对于心脏瓣膜病术后的心肌保护研究甚少。

Satyajit等[10]研究显示，心脏瓣膜术后cTnI及CK-MB有明显升高，本研究结果亦证实了这一点，说明心脏瓣膜手术对心肌有明显损伤。本项研究显示，2组患者在术后早期(24 h)cTnI及CK-MB差异无统计学意义。但在术后72 h，奈西立肽组与对照组的cTnI及CK-MB差异均有统计学意义。Salzberg等[11]研究表明围手术期使用奈西立肽是安全的，可能通过其对心肌的影响直接改善二尖瓣置换术后高风险患者的早期结局；Lazar等[12]在急性冠状动脉旁路移植术(CABG)的动物模型中证实奈西立肽可以明显减轻实验猪的心肌损伤。Isaac 等[6]研究表明连续输注BNP治疗可改善犬左心室结构和收缩功能，阻止缺血损伤后的收缩性心力衰竭进展。本研究中，奈西立肽组术后7 d的LVEF较对照组明显改善，亦证实了奈西立肽对心脏的保护作用。另外，本研究中，奈西立肽组的机械辅助通气时间明显短于对照组(P<0.05)，表明其有利于降低呼吸机相关肺炎并发症的发生。2组患者的ICU停留时间差异无统计学意义。

心脏瓣膜术后的急性肾损伤(AKI)是一种较常见的术后并发症，会显著增加死亡率。外源性和内源性毒素、代谢因素、缺血再灌注损伤、神经激素活化、炎症和氧化应激等均可导致心脏术后AKI[13]。Mentzer等[14]研究显示，在术后24 h内，静脉输注BNP可显著降低SCr的峰值，改善肾小球滤过率(GFR)，增加尿量。Chen等[15]研究显示，输注BNP可降低血浆胱抑素的水平，并改善肌酐清除率。Ejaz等[16]研究显示，静脉输注BNP可降低AKI的发生率，但与对照组比较死亡率和肾脏替代治疗发生率差异无统计学意义。本研究与上述结果一致，患者在最初24 h内奈西立肽组尿量明显多于对照组(P<0.05)，2组术后7 d的SCr差异无统计学意义，这可能与奈西立肽能增加心输出量及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统而改善肾血流动力学有关。术后2组均各有2例患者行肾脏替代治疗。

奈西立肽主要的不良反应为低血压。Colucci等[3]研究表明静脉输注奈西立肽[(0.015～0.030)ug/(kg·min)]患者在6 h内收缩压(SBP)平均跌幅为4和9 mmhg，原因可能与全身血管阻力的减少相关，与反射性心动过速或血浆去甲肾上腺素水平无关,这与本研究结果相一致。本研究中奈西立肽维持剂量为0.01 ug/(kg·min)，术后6、24、72 h奈西立肽组的SBP及DBP均明显低于对照组(P<0.01)，平均跌幅在10 mmHg以内，故而临床上使用奈西立肽剂量较小，不会引起大的血压波动，亦不会有严重的低血压发生。

综上所述，本项研究表明，静脉持续输注奈西立肽可减轻心脏瓣膜术后患者的心肌损伤程度，改善心室功能，缩短机械辅助通气时间，且不会加重患者的肾脏功能，无严重低血压发生。

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(编校：吴茜)

Clinical value of early application of nesiritide after cardiac valve surgery

ZENG Juan1,YU Tao2,LEE John Yang1,HOU Xiao-lin3,LIU Rong-an4,ZENG Qing-hua1Δ

(1.Center of General Practice, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 2.Division of Cardiac Surgery, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 3.Practical Journal of Clinical Medicine, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 4.Intensive Care Unit, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo identify the protective effects of early application of nesiritide on myocardial injury and cardiac function after cardiac valve surgery.Metheds78 patients with cardiac valve surgery in the hospital from November 2013 to February 2015 were randomly divided into nesiritide group(n=38) and control group(n=40).Nesiritide group received the routine treatment plus 24-72 hour treatment of nesiritide [0.01 ug/(kg·min)], and control group received only the routine treatment.Observation index:①Cardiac troponin (cTnI) and MB isoenzyme of creatine kinase (CK-MB): venous blood was tested before and after operation 0h, 24 h and 72 h;②Serum creatinine (SCr): venous blood was tested before and after surgery 7 days;③Left ventricular ejection fraction (LVEF): echocardiography was done before and after operation 7 days;④ICU residence time and mechanical ventilation time.ResultsThere was no significant difference between two groups in cTnI and CK-MB at 24 hour after operation.However, at 72 hour after operation, cTnI in nesiritide group was(5.10±2.03)ng/mL, lower than that in control group[(8.94±3.35)ng/mL,P<0.05]; CK-MB in nesiritide group was (23.24±14.67U/L), lower than that in control group[(36.27±12.18)U/L,P<0.05].There was no significant difference in SCr level between two groups after operation.At 7 day after operation, LVEF improved significantly in nesiritide group[(60.47±8.60)%] comparing with control group [(54.60±10.92)%] (P<0.05).There was no significant difference between the groups in ICU residence time.However, the mechanical ventilation time was significantly shorter in nesiritide group[(3.14±1.95)d] comparing with control group[(4.29±2.25)d](P<0.05).ConclusionEarly application of nesiritide could alleviate myocardial injury and improve cardiac function after cardiac valve surgery.

nesiritide; cardiac valve surgery; troponin; creatine kinase

曾娟，女，硕士在读，主治医师，研究方向：冠脉钙化，E-mail：zengjuan_009@163.com；曾庆华，通讯作者，男，本科，主任医师，研究方向：冠脉钙化，E-mail：qkzxh@sina.com。

R542

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1005-1678(2015)09-0057-04