度洛西汀合并小剂量米氮平与单用度洛西汀治疗老年期难治性抑郁症的对比研究

孙辉，刘延辉，王继委，滕新红

(1.山东省邹平县精神卫生中心 精神科，山东 滨州 256218；2.山东省滨州市优抚医院 精神科，山东 滨州 256612；3.山东省临沂市荣军医院 精神科，山东 临沂 276005)



度洛西汀合并小剂量米氮平与单用度洛西汀治疗老年期难治性抑郁症的对比研究

孙辉1，刘延辉2，王继委3，滕新红1

(1.山东省邹平县精神卫生中心 精神科，山东 滨州 256218；2.山东省滨州市优抚医院 精神科，山东 滨州 256612；3.山东省临沂市荣军医院 精神科，山东 临沂 276005)

目的 比较度洛西汀合并小剂量米氮平与单用度洛西汀治疗老年期难治性抑郁症的临床疗效和安全性。方法 选取2011年3月～2014年3月期间收治的100例难治性抑郁患者作为研究对象，将100例患者随机分为2组，其中观察组(度洛西汀+米氮平)50例，对照组(度洛西汀)50例。比较2组患者的HAMD、HAMA和CGI-SI量表评分，比较两组患者的TESS评分和不良反应发生率，对患者的米氮平血药浓度和HAMD减分率进行回归分析。结果 经过治疗后，观察组治疗总有效率为92.00%，对照组为76.00%，2者差异具有统计学意义(P<0.05)。经过治疗后，2组患者的HAMD、HAMA和CGI-SI评分较治疗前均明显改善(P<0.05)；观察组和对照组2、4、8周后的HAMD、HAMA和CGI-SI评分差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者的TESS评分和不良反应发生率差异无统计学意义。结论 度洛西汀联合小剂量米氮平治疗老年难治性抑郁症的疗效优于单用度洛西汀，联合用药不会明显增加不良反应的发生率。

度洛西汀；米氮平；难治性抑郁症；临床疗效；安全性

抑郁症是一种发病率较高的精神疾病，病情严重者可出现自杀倾向。尽管目前抗抑郁药物的研究进展较快，目前，临床上仍有相当程度的患者发展为难治性抑郁症[1]。一般认为，若依从性较好的患者同时足量、足疗程地应用2种及以上的抗抑郁药物，病情仍难以控制者即为难治性药物；应用1种抗抑郁药物进行足量、足疗程的治疗但病情控制不理性或患者出现带药复燃，广义上也属于难治性抑郁的范畴[2]。度洛西汀是一类5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的再摄取抑制剂，是一种新型的抗抑郁药物[3]；米氮平是具有去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能的双重作用，同时具有抗抑郁和抗焦虑的作用[4]。本次研究中，选取100例老年期难治性抑郁的患者作为研究对象，比较度洛西汀合并小剂量米氮平与单用度洛西汀的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年3月～2014年3月期间山东省邹平县精神卫生中心精神科收治的100例难治性抑郁患者作为研究对象，其中男性59例，女性41例。将100例患者随机分为2组，其中观察组(度洛西汀+米氮平)50例，其中，男性29例，女性21例，患者年龄61～75岁，平均年龄(68.2±5.4)岁，患者病程3～11年，平均病程(6.6±2.2)年；对照组(度洛西汀)50例，其中男性30例，女性20例，患者年龄63～78岁，平均年龄(68.7±5.3)岁，患者病程3～11年，平均病程(6.7±2.4)年。2组患者的性别、年龄和病程比较，差异无统计学意义。

1.2 病例纳入与排除标准 100例患者均符合以下标准：①所有患者均≥60岁；②患者符合国际疾病分类第10版(ICD-10)或中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)的抑郁发作标准，并且出现有2种或2种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足够剂量(治疗量上限，必要时测血药浓度)，足够疗程(≥6周)无效或收效甚微者[5]；③所有患者的17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分均≥18分；

排除具有严重的高血压、糖尿病等系统性疾病、心肺脑等重要器官的疾病和肝肾功能不全的患者。

1.3 治疗方法 100例患者进行治疗之前停用原来的精神药物停用1周，对照组给予20 mg度洛西汀(生产单位：Eli Lilly and Company，批号：20110317)，餐后服用，每天2次，根据患者的耐受程度可逐渐调整至每天3次。观察组患者在服用度洛西汀的基础上联合应用小剂量的米氮平(生产单位：N.V.Organon，批号：20110209)，每次15 mg，睡前口服，4周后停用米氮平。2组患者均服度洛西汀8周，患者治疗期间，每周进行1次血、尿常规和心电图检查，若发现明显异常及时停药；观察组患者服药前2周，每3天进行1次氯氮平血药浓度。

1.4 评定指标

① 2组患者治疗前2、4、8周末，采用HAMD、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和临床总体印象量表(CGI-SI)[6]进行评分。根据患者的HAMD减分率对临床疗效进行评判[7]，减少≥75%为治愈，50%～75%为疗效显著，25%～50%为进步，≤25%为无效。总有效率=(治愈+显著+进步)/总病例数×100.00%。

② 治疗2周后，观察两组患者不良反应的发生率，采用副反应量表(TESS)[8]评价不良反应的严重程度。

③ 以观察组50例患者用药4周内的米氮平血药浓度为横坐标， HAMD减分率为纵坐标绘制散点图，并进行回归分析。

2 结果

2.1 2组患者的临床疗效比较 本次研究中，98例患者完成治疗，观察组和治疗组各1例病例脱落，按照治疗无效处理。经过治疗后，观察组治疗总有效率为92.00%，对照组为76.00%，2者差异具有统计学意义(χ2=4.76，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者的临床疗效比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.2 2组患者的HAMD、HAMA和CGI-SI评分比较 经过治疗后，2组患者的HAMD、HAMA和CGI-SI评分较治疗前均明显改善；观察组和对照组2、4、8周后的HAMD、HAMA和CGI-SI评分具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者的HAMD、HAMA和CGI-SI评分比较Tab.2 Comparison of HAMD,HAMA and CGI-SI score between two ±s)

#P<0.05，与对照组相比，compared with control group

2.3 2组患者的TESS评分和不良反应比较 观察组TESS评分为(1.8±0.4)分，对照组为(1.9±0.5)分，2组患者的TESS评分比较差异无统计学意义(t=1.10，P>0.05)。2组患者主要不良反应有体重增加、嗜睡、头痛、恶心呕吐、腹泻、焦虑、失眠等，2组间不良反应发生率均差异无统计学意义(χ2=0.66，P>0.05)。

3 讨论

抑郁症是一种发病率较高、危害程度较大的的精神疾病，严重影响患者的正常生活和工作，严重者可出现自杀倾向。一般认为，依从性较强的患者在足量、足疗程用药的基础上，若病情控制不佳，则属于难治性的抑郁。老年人的抑郁症是由多种因素共同作用导致的：①老年人存在各种基础性的躯体疾病，如高血压病、冠心病、糖尿病及癌症等，都可能导致继发性的抑郁症；同时，慢性病患者长期还有许多患慢性病的老人，长期服用某些药物也可以引起抑郁症。②目前我国空巢老人较多，晚年的孤独也可以导致抑郁症的发生。故老年期抑郁症的治疗效果较差。临床上，药物治疗是中等以上程度抑郁症的主要治疗方法，目前的一线药物主要包括以下3类[9]：①选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，代表药包括氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和艾司西酞普兰等；②5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，代表药物有度洛西汀和文拉法辛；③去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA),代表药为米氮平。本次研究中，选取100例老年期难治性抑郁的患者作为研究对象，比较度洛西汀合并小剂量米氮平与单用度洛西汀的临床疗效和安全性。

经过治疗后，观察组(度洛西汀+米氮平)治疗总有效率为92.00%(46/50)，其中39例(78.00%)患者的HAMD的减分率超过50%；对照组(米氮平)的治疗总有效率为76.00%(38/50)，其中29例(58.00%)患者的HAMD的减分率超过50%，2组患者的临床治疗效果均较明显，观察组患者的疗效优于对照组(P<0.05)。2组患者治疗后的HAMD、HAMA和CGI-SI评分较治疗前均明显改善(P<0.05)；观察组治疗2、4、8周后的HAMD、HAMA和CGI-SI评分均优于对照组(P<0.05)。度洛西汀是一类较为新型的SNRI，其药理作用于文拉法辛较为相似，主要通过抑制5-HT和NE再摄取，从而发挥抗抑郁作用，研究发现，度洛西汀对5-HT和NE再摄取的抑制作用分别是文拉法辛的3.5、8.8倍，抗抑郁作用较强，且度洛西汀对重性抑郁症患者躯体疼痛和生活质量方面均有一定的改善作用[10-12]。度洛西汀应用于老年抑郁患者的安全性较高，患者的不良反应发生率较低，且患者用药前后的血压和体质量未发生明显的变化；临床上度洛西汀的推荐剂量为每天40～60 mg，老年患者根据年龄调整剂量，故应用较为方便，患者的依从性较好[13-14]。米氮平属于NaSSA抗抑郁药物，是一种选择性的神经中枢突触前膜α受体抑制剂，可以增强肾上腺素能神经的传导，并阻断中枢5-HT受体，该药物对抑郁症患者的快感缺乏、运动抑制、失眠和体质量减轻具有明显的改善作用[15]。小剂量米氮平的应用可以明显改善应用度洛西汀的难治性抑郁患者的临床疗效。但米氮平具有体重增加和嗜睡等不良反应，且联合用药存在增加不良反应发生率的风险[16]。本次研究中，对2组患者的TESS评分和不良反应发生率进行比较，2者差异无统计学意义。研究表明，度洛西汀联合小剂量米氮平治疗老年难治性抑郁症的疗效优于单用度洛西汀，联合用药不会明显增加不良反应的发生率，值得在临床上推广应用。老年期抑郁症是有生物-心理-社会因素共同导致的，故关注老年人晚年的生活质量也是老年抑郁症的防治工作的重要任务。

[1] 池思晓,王文菁,钟天平,等.难治性抑郁症患者症状特点与认知功能的相关性[J].广东医学,2011,32(22):2950-2952.

[2] 叶其群,田伟.无抽搐电休克疗法治疗难治性抑郁疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2013,12(3):197-198.

[3] Kadam NS, Patil RA, Gurav AN, et al.Duloxetine Hydrochloride-Induced Oral Lichenoid Reaction: A Case Report[J].Med Princ Pract.2015:394-397.

[4] 陈青松,黄喆,吴珺,等.文拉法辛联合米氮平治疗难治性抑郁症患者的疗效观察[J].临床精神医学杂志,2011,21(6):410-411.

[5] 彭红军,李凌江,郑会蓉,等.反复经颅磁刺激治疗对难治性抑郁症白质微结构整合水平的影响[J].中国临床心理学杂志,2013,21(4):528-531.

[6] Cooper C, Katona C, Lyketsos K, et al.A systematic review of treatments for refractory depression in older people[J].Am J Psychiatry,2011,168(7):681-688.

[7] 粟幼嵩,陈俊,李则挚,等.碳酸锂联合阿立哌唑治疗双相障碍抑郁发作的疗效和安全性[J].上海交通大学学报(医学版),2011,31(11):1536-1539.

[8] Yoshimura R, Kishi T, Hori H, et al.Comparison of the efficacy between paroxetine and sertraline augmented with aripiprazole in patients with refractory major depressive disorder[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2012;39(2):355-357.

[9] 韩自力,甘照宇,唐秀梅,等.重性抑郁发作缓解后8周和2年的疗效及其预测因素[J].中国神经精神疾病杂志,2011,37(2):72-75.

[10] Ahmed Kamal M, Shaheer Malik, Ahmad Ali Shaik, et al.Lipase mediated resolution of γ-azidoalcohols in aqueous and organic media: Synthesis of (R)- and (S)-fluoxetine and duloxetine[J].J Mol Catal B Enzym,2009,58(1/4):132-137.

[11] 魏昆岭,成玉敏,桑文华,等.度洛西汀与帕罗西汀治疗不同症状抑郁症的比较研究[J].中国临床药理学杂志,2011,27(4):252-254.

[12] 马卓,陈月,冯婉玉,等.度洛西汀与艾司西酞普兰治疗抑郁症疗效与安全性的系统评价[J].中国临床药理学杂志,2013,29(12):897-899.

[13] Kumar N, Sangeetha D, Vaghela B, et al.Development and validation of a stability indicating RP-LC method for the estimation of process related impurities and degradation products of duloxetine hydrochloride and phthalic acid in duloxetine hydrochloride delayed release capsules[J].J Liq Chromatogr Relat Technol,2012,35(5/8):867-881.

[14] 许德河,汤义平,陈英颖,等.度洛西汀与帕罗西汀治疗伴有疼痛症状抑郁障碍的效果分析[J].中国医药导报,2014,11(7):58-61.

[15] 司天梅,方贻儒,李涛,等.米氮平治疗抑郁障碍的临床使用[J].中国心理卫生杂志,2014,28(8):634-640.

[16] Borges NC, Barrientos-Astigarraga RE,Sverdloff CE, et al.A fast, sensitive and simple method for mirtazapine quantification in human plasma by HPLC-ESI-MS/MS.Application to a comparative bioavailability study[J].Biomed Chromatogr,2012，26(11):1399-1407.

(编校：谭玲)

Comparison of effect between duloxetine combined with small-dose of mirtazapine and duloxetine in treatment of refractory depression in elder patients

SUN Hui1, LIU Yan-hui2, WANG Ji-wei3, TENG Xin-hong1

(1. Department of Psychiatry, Shandong Mental Health Center of Zouping County, Binzhou 256218, China; 2. Department of Psychiatry, The Special Care Hospital of Binzhou City, Binzhou 256612, China; 3. Department of Psychiatry, The Remembrance Hospital of Binzhou City, Linyi 276005, China)

ObjectiveTo compare effect and security between duloxetine combined with small-dose of mirtazapine and duloxetine alone in treatment of refractory depression in elder patients.MethodsA total of 100 cases elder refractory depression patients were randamly divided into study group (duloxetine+mirtazapine, 50 cases) and control group(duloxetine, 50 cases).Compared HAMD,HAMA and CGI-SI between two groups, as well as the side reactions and TESS.Regression analysed mirtazapine blood concentration and HAMD subtraction rate.ResultsThe effective rate of study group was 92.00%, while in control group was 76.00%, the difference was statistically significant(P<0.05).After treatment, the HAMD, HAMA and CGI-SI of each group significantly increased, and the difference of HAMD, HAMA and CGI-SI at 2w, 4w and 8w between two groups were statistically significant(P<0.05).The TESS and side reaction of two groups had no statistical difference.ConclusionEffect of duloxetine combined with small-dose of mirtazapine in treatment of refractory depression is better than duloxetine alone use, without significant side reaction.

duloxetine; mirtazapine; refractory depression; clinical effect; security

孙辉，男，本科，研究方向：精神科临床，E-mail：xdwsysh@163.com。

R74

A

1005-1678(2015)06-0127-03