中国肝移植受者代谢病管理专家共识(2015 版)

中国医师协会器官移植医师分会

中华医学会外科学分会器官移植学组

中华医学会器官移植学分会肝移植学组

1 前 言

目前肝移植的手术技术及围术期管理已相当成熟，但肝移植受者的长期生存率仍有待提高。根据中国肝移植注册(China Liver Transplant Registry，CLTR)数据库显示，肝移植术后10 年生存率＜60%［1］。有研究结果显示:肝移植术后1 年死亡受者中，63%的死亡原因并非与移植肝功能直接相关，而是与心血管疾病、肾病、感染和新生肿瘤等相关［2］。可见，这些并发症在很大程度上影响受者的长期生存。代谢病是肝移植术后的常见并发症，以肥胖症、糖尿病、高血压病、高脂血症为典型特征，符合其中3 条即可诊断为代谢综合征。代谢病与免疫抑制剂，心血管疾病、肾病和感染等并发症关系密切，是肝移植受者远期死亡的主要原因之一，近年来逐渐得到重视。本共识旨在为中国肝移植受者术后代谢病的防治提供建议，以期改善受者的长期生存。

综合国内外研究结果，肝移植术后代谢病的发病率为50% ～60%，其中糖尿病发病率为10% ～64%，高血压病为40% ～85%，高脂血症为40% ～66%［3］。随着肝移植术后时间的延长，代谢病发病率也逐渐升高。术前基础疾病、肥胖、高龄和供者基因多态性等均是肝移植术后发生代谢病的危险因素［4-5］。而免疫抑制剂与代谢病的关系也早已得到公认，长期免疫抑制剂治疗是导致代谢病的重要原因之一。糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi)等药物均可在不同程度上导致肝移植术后糖尿病、高血压病和高脂血症的发生(表1)［3-8］。

表1 免疫抑制剂对肝移植术后代谢病的不良影响

2 肝移植受者代谢病的防治

针对代谢病的防治，应在改变饮食习惯和生活方式的基础上，将相关免疫抑制剂应用最小化，必要时使用药物治疗。如涉及免疫抑制方案调整，需要肝移植随访医师参与其中。不同免疫抑制剂对肝移植受者血糖、血压及血脂的影响有所差异。不同于激素和CNI，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)的应用在这方面未显示出不良影响(表1)。近年来，探索激素减量或撤除，以及CNI 最小化的免疫抑制方案的研究结果表明:含MMF 的无激素方案，或MMF 联合减量CNI 方案，均能在保证免疫抑制疗效的基础上，减少其他免疫抑制剂对肝移植受者代谢病发生的不良影响［9-11］。

建议一:肝移植术后代谢病的防治应以改变饮食习惯和生活方式为基础，重视免疫抑制剂的不良影响，将相关免疫抑制剂应用最小化，含MMF 的无激素或CNI 最小化方案是可行的。

2.1 糖尿病的防治

肝移植术后糖尿病包括既往存在的糖尿病和移植后新发糖尿病，后者是指受者在肝移植术后新发生的糖尿病(new-onset diabetes mellitus，NODM)［3］。大多数NODM 以胰岛素抵抗为特点，症状呈慢性发展，具有2 型糖尿病的特点，但也可出现酮症酸中毒等1 型糖尿病特征性的严重并发症。糖尿病由于增加了罹患感染、心脑血管疾病和肾病的可能性，显著影响肝移植受者的长期生存［12］。

糖皮质激素及他克莫司的使用均可导致NODM，或加重术前已存在的糖尿病。他克莫司血药浓度＞10 ng/mL 被证明是肝移植术后NODM 的独立危险因素［13］。此外，最新研究结果表明:肝移植供者的TCF7L2 基因多态性也是NODM 的独立危险因素［13］。这一研究成果为临床医师更好地警惕和预防肝移植术后NODM 提供了理论依据。

针对肝移植术后糖尿病患者，饮食疗法及改变生活方式是治疗的基础，包括锻炼和减重(若患者肥胖)，同时调整免疫抑制剂方案和适当给予降糖药物治疗。肝移植术后糖尿病治疗的目标糖化血红蛋白应＜7.0%［3，14］。有研究结果显示:与传统含激素方案相比，无激素或激素早期撤除的MMF 联合方案可显著降低肝移植术后NODM 的发生率［15-16］。另有多项研究结果表明:合并NODM 的肝移植受者，将他克莫司转换为环孢素A 或MMF 治疗后，空腹血糖和糖化血红蛋白水平明显下降［17-18］。因此，长期血糖控制不佳的肝移植受者，可考虑将他克莫司更换为环孢素A 或MMF。

肝移植术后早期，如合并明显的高血糖症状或明显升高的糖化血红蛋白水平，应考虑开始胰岛素治疗［19］。当胰岛素需求量减少时，若移植肝功能正常应尝试口服降糖药。对于肾功能正常的肝移植受者可以使用二甲双胍或磺酰脲类药物，若肾功能减退可以使用磺酰脲类或格列奈类药物。双胍类药物主要在肾脏清除，估计肾小球滤过率＜50 mL/min时，需警惕使用。格列奈类药物肾脏安全性好，推荐使用［3，20］。

建议二:肝移植术后糖尿病的治疗包括改变生活方式、调整免疫抑制方案和正确使用降糖药物，目标糖化血红蛋白水平＜7.0%。

建议三:糖尿病高风险肝移植受者应早期撤除激素，使用含MMF 的联合用药方案，他克莫司更换为环孢素A 是可行的。

建议四:肝移植术前已存在糖尿病的受者，需谨慎使用他克莫司，并严密监测血糖指标。

建议五:对于肾功能正常的肝移植受者，可以服用二甲双胍或磺酰脲类药物，肾功能不全时应选择磺酰脲类或格列奈类药物。

2.2 高血压病的防治

高血压病定义为:在未使用降压药物的情况下，非同日3 次测量血压，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa，下同)和(或)舒张压≥90 mmHg。高血压病使肝移植术后罹患心血管疾病和慢性肾病的风险增加［3，8］。肝移植术后高血压病的血压控制目标值为130/80 mmHg［3］。

肝移植术后高血压病的发生与免疫抑制剂、精神心理因素、术前肝功能Child-Pugh 分级、术后液体管理、术后高血糖、高钠低钾膳食、超重和肥胖等有关［8］。有研究结果表明:肝移植术后高血压病的发生与移植物内皮素-1 上调和肝窦状隙损害也有关［21］。

肝移植术后高血压病的预防应从危险因素方面入手，如改变不良生活方式，限盐、限酒、控制体质量等。由免疫抑制剂引起的高血压病，可通过调整免疫抑制方案得到一定程度的改善，如应用最小剂量可能致高血压病的免疫抑制剂(CNI 和糖皮质激素)［22］。有研究结果显示:因使用CNI 发生高血压病的肝移植受者，从CNI 换用MMF 治疗，或MMF联合减量CNI 方案，大部分受者的高血压得到改善［23-24］。而MMF 联合减量CNI 方案也可使肝移植术后新发高血压病的风险明显下降［11］。

如果改变生活方式和减少免疫抑制剂的使用均不能达到目标血压水平，则需要辅以降压药物治疗。常用的降压药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)、肾上腺β-受体阻滞剂以及利尿剂。钙通道阻滞剂中的氨氯地平和硝苯地平可拮抗CNI的血管收缩作用，对于肝移植受者是有效的降压药，尼卡地平也能安全地用于肝移植术后新发高血压病的受者［25-26］。但是非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(维拉帕米和地尔硫卓)可显著增加CNI 的生物利用度，需谨慎使用。ACEI 和ARB 类药物有减少蛋白尿的作用，因此肝移植术后高血压病合并蛋白尿的慢性肾病受者可考虑将其作为一线用药［3，27］。当这些降压药物与CNI(尤其是他克莫司)联合使用时需监测患者血钾水平，当患者肾功能显著受损时慎用。噻嗪类或袢利尿药可有效缓解水钠潴留症状，但有增加电解质紊乱的风险，也应慎用［3］。

建议六:肝移植术后高血压病应通过改变生活方式、调整免疫抑制方案，以及合理应用降压药物治疗，目标血压水平＜130/80 mmHg。

建议七:糖皮质激素最小化及CNI 减量方案有助于减少肝移植术后高血压病的发生。

建议八:钙通道阻滞剂、ACEI 和ARB 应作为一线降压药物，ACEI 和ARB 适合存在蛋白尿的肝移植受者。

2.3 高脂血症的防治

高脂血症是指血液中总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量超过正常标准，或高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)含量低于正常标准。我国人群的血脂正常标准为:TC ＜200 mg/dL(5.18 mmol/L)，TG ＜150 mg/dL (1.70 mmol/L)，LDL-C ＜130 mg/dL (3. 37 mmol/L)，HDL-C ＞40 mg/dL (1.04 mmol/L )［28］。肝移植术后高脂血症是受者罹患心血管疾病的重要危险因素之一［8］。肝移植受者高脂血症的治疗目标为LDL-C ＜100 mg/dL［28］。

血脂异常的危险因素包括年龄、体质量、遗传以及药物，其中肝移植术后使用免疫抑制剂是致高脂血症的主要因素，尤其是mTORi 、CNI 以及糖皮质激素的使用［6，29-30］。高脂血症是mTORi 显著的不良反应之一，西罗莫司对血脂的影响比激素更大［30］。不同CNI 药物对血脂的影响不同，环孢素A 对血脂影响较他克莫司大［31］。西罗莫司与环孢素A 致高脂血症的机制可能与抑制27-羟胆固醇有关，可间接导致胆固醇合成过程中关键酶的表达增加，从而引起胆固醇升高［32］。最新研究结果显示:供肝LDLR 基因多态性也与肝移植术后高脂血症的发生有关［33］。

肝移植术后高脂血症的治疗首选改变生活方式和饮食习惯，并调整免疫抑制方案。MMF 对血脂的影响较小。有研究结果表明:血脂异常的肝移植受者，撤除CNI 换用MMF 治疗后，TC 和TG 均下降［23］。对于难治性高脂血症，或确定由免疫抑制剂导致的高脂血症，治疗上应考虑调整免疫抑制方案，可考虑停用mTORi，或将环孢素A 更换为他克莫司，或采用联合MMF 的CNI 减量方案［3］。

若通过改变饮食习惯和加强运动，以及调整免疫抑制方案均未能有效控制血脂水平时，需要开始药物治疗。高胆固醇血症治疗首选他汀类药物，若效果不佳，可以加用依泽替米贝。治疗时需警惕不良反应，尤其是潜在的肝毒性，以及他汀类和CNI的相互作用。对于胆固醇正常的高甘油三酯血症，首选鱼油治疗，如果效果仍不理想，可以加用二甲苯氧庚酸或非诺贝特［3］。

建议九:肝移植术后高脂血症的治疗，包括改变生活方式和饮食习惯、调整免疫抑制方案和合理使用降血脂药物，目标LDL-C 水平＜100 mg/dL。

建议十:肝移植术前已存在高脂血症或术后发生高脂血症的受者，需谨慎使用mTORi，并严密监测血脂指标。

建议十一:高胆固醇血症药物治疗首选他汀类，单纯高甘油三酯血症首选鱼油，需注意药物不良反应，尤其是他汀类和CNI 联合使用时。

表2 肝移植术后代谢病监测

3 肝移植受者代谢病的监测

肝移植受者需要重视代谢病的监测，根据情况及时进行免疫抑制方案的调整，应至少每6 个月评价1 次，以减少药物长期毒性，并重视可能继发的心血管事件及肾功能损害，即使尚未发生。肝移植术后需将血糖、血压和血脂等代谢指标作为常规随访监测的项目。肝移植受者的代谢病监测与非移植患者无实质上的不同。对糖尿病肝移植受者而言，进行自我血糖监测是基本形式，而糖化血红蛋白是反映长期血糖控制水平的金标准;对于高血压病肝移植受者，同样鼓励家庭测量血压;而LDL-C、TG 和TC 水平是高脂血症肝移植受者的基本监测项目［3］。

对已诊断糖尿病、高血压病或高脂血症的肝移植受者，除上述基础监测项目外，还需根据情况进一步进行心电图、24 h 动态血压、冠状动脉CT 血管造影、颈动脉B 超、尿蛋白和眼底镜等检查(表2)。这些针对靶器官功能的检查，可及时发现和诊断代谢病可能继发的心脑血管疾病、慢性肾病和视网膜病变，从而改善肝移植受者的长期生存。规范化的监测需要移植科医师的重视和受者的配合。

建议十二:长期生存的肝移植受者需要重视代谢病的监测。

建议十三:免疫抑制方案至少每6 个月评价1 次，应以减少长期毒性为目标，根据需要进行调整。

《中国肝移植受者代谢病管理专家共识(2015 版)》编审委员会成员名单

组长:郑树森

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执笔:

徐 骁 沈 恬 汪 恺 庄 莉 王卓轶 高 峰

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