硫酸羟胍的绿色合成工艺研究

何晓强，李安梅，朱士荣（荆楚理工学院化工与药学院，湖北荆门 448000）

硫酸羟胍的绿色合成工艺研究

何晓强，李安梅，朱士荣（荆楚理工学院化工与药学院，湖北荆门 448000）

以硫酸羟胺为原料、水为溶剂、O-甲基硫酸异脲为胍基化试剂合成硫酸羟胍。确定了适宜的反应条件为：反应温度0℃、反应时间8h、O-甲基硫酸异脲和硫酸羟胺的物质的量比为1.10、以甲醇-水（3∶7，体积比）为重结晶溶剂，在此条件下，硫酸羟胍收率为54.2%。优于传统工艺，是一种绿色清洁合成技术。

硫酸羟胍；O-甲基硫酸异脲；硫酸羟胺；绿色合成

硫酸羟胍是一种抗代谢类抗肿瘤药，临床上用于治疗粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤、癌性腹膜炎、贲门癌、胃癌、肝癌和直肠癌等［1］。现有合成路线［2］因使用剧毒原料或使用S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂，产生气味难闻的烷基硫醇，不符合绿色合成要求。作者结合有机合成理论，在追求低成本、高收率、绿色合成的基础上，参考有关文献［3－5］，以硫酸羟胺为原料、水为溶剂、O-甲基硫酸异脲代替S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂，设计了新的合成路线，如图1所示。

图1 硫酸羟胍的合成路线Fig.1 Synthetic route of hydroxyguanidine

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

Avatar-370型红外光谱仪（KBr压片），美国尼高力公司；显微熔点仪（温度计未校正）。

1.2 方法

1.2.1 羟胺的制备

在500mL烧杯中，首先用250mL沸水溶解15g（0.10mol）无水氢氧化钡，然后加入13.1g（0.10 mol）硫酸羟胺，搅拌，冷却后抽滤除去白色沉淀，滤液备用。

1.2.2 硫酸羟胍的制备

在冰浴条件下，将由28.29g（0.23mol）O-甲基硫酸异脲溶于50mL水配制的溶液于0.5h内缓慢滴加到上述滤液中，继续反应8h后，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩至透明油状，加入甲醇-水溶液，置冰箱0℃过夜析晶，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得产物8.10g，收率54.2%。m.p.157～159℃（文献［2］值：156～158℃）。IR（KBr），ν，cm－1：3 133.6，2 804.0，1 402.0，1 116.6。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对硫酸羟胍收率的影响（表1）

表1 反应温度对硫酸羟胍收率的影响Tab.1 Effect of reaction temperature on yield of hydroxyguanidine

由表1可知，当反应温度逐渐升高时，硫酸羟胍收率先升后降，在0℃时，硫酸羟胍收率最高。这是由于反应为放热反应，需要控制滴加速度，防止局部温度过高导致胍基脱落生成副产物。因此，选择适宜的反应温度为0℃。

2.2 反应时间对硫酸羟胍收率的影响（表2）

表2 反应时间对硫酸羟胍收率的影响Tab.2 Effect of reaction time on yield of hydroxyguanidine

由表2可知，硫酸羟胍收率随反应时间的延长而升高，但当反应时间超过8h后，硫酸羟胍收率增幅很小。考虑到成本，选择适宜的反应时间为8h。

2.3 O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺物质的量比对硫酸羟胍收率的影响（表3）

表3 O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺物质的量比对硫酸羟胍收率的影响Tab.3 Effect of the molar ratio of O-methylisourea hemisulfate to hydroxylamine sulfate on yield of hydroxyguanidine

由表3可知，O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺的物质的量比由1.00逐渐增加到1.25时，硫酸羟胍收率先升后降，在物质的量比为1.10时，硫酸羟胍收率最大。因此，选择适宜的O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺的物质的量比为1.10。

2.4 重结晶溶剂对硫酸羟胍收率的影响（表4）

由表4可知，在相同条件下，以甲醇-水（3∶7，体积比）为重结晶溶剂时，硫酸羟胍收率最高。

3 结论

（1）以硫酸羟胺为原料、水为溶剂、O-甲基硫酸异脲为胍基化试剂合成硫酸羟胍。确定适宜的反应条件为：反应温度0℃、反应时间8h、O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺物质的量比为1.10、以甲醇-水（3∶7，体积比）为重结晶溶剂，在此条件下，硫酸羟胍收率54.2%，与文献［2］（收率45%～47%）相比较，新路线产物收率提高明显。

表4 重结晶溶剂对硫酸羟胍收率的影响Tab.4 Effect of recrystallization solvent on yield of hydroxyguanidine

（2）O-甲基硫酸异脲代替胍基化试剂S-甲基异硫脲硫酸盐，避免了剧毒原料的使用和臭鸡蛋气味烷基硫醇的产生，保护了环境。

（3）硫酸羟胍新合成路线后处理工艺简单，生成的副产品甲醇可被分离回收利用，符合绿色合成要求。

［1］常进，岳桂芳.羟基脲加用干扰素与马利兰治疗慢性粒细胞性白血病的比较［J］.白血病，1999，8（2）：57.

［2］GATTOW G，KUHLMANN T.N-Hydroxyguanidine［J］.Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie，1982，49（4）：134-138.

［3］韦鹏，郭睿，孙江，等.4-甲基胍基丁酸的合成研究［J］.安徽农业科学，2010，38（23）：12550-12551，12553.

［4］郭瑾烨，黄艳，曹玲华.胍基化试剂的制备及其应用［J］.新疆大学学报，2009，26（2）：207-211.

［5］叶珊珊，王建伟，叶露，等.硫酸胍基丁胺的绿色合成工艺研究［J］.浙江化工，2010，41（9）：5-7.

Study on Green Synthesis Technology of Hydroxyguanidine

HE Xiao-qiang，LI An-mei，ZHU Shi-rong
（College of Chemical Engineering and Pharmacy，Jingchu University of Technology，Jingmen448000，China）

Hydroxyguanidine was synthesized using hydroxylamine sulfate as material，water as solvent，andO-methylisourea hemisulfate as guanidinylation reagent.The optimal reaction conditions were determined as follows：reaction temperature was 0℃，reaction time was 8h，molar ratio ofO-methylisourea hemisulfate to hydroxylamine sulfate was 1.10，recrystallization solvent was methanol-water（3∶7，volume ratio）.Under above conditions，the yield was 54.2%.This process is superior to the traditional process，and it is a green clean synthesis technology.

hydroxyguanidine；O-methylisourea hemisulfate；hydroxylamine sulfate；green synthesis

O 613.61

A

1672-5425（2015）03-0060-02

10.3969/j.issn.1672－5425.2015.03.015

荆门市科技局社发科项目（2012YD01），湖北省教育厅科研计划资助项目（B2013164），湖北省教育厅高等学校优秀中青年科技创新团队计划资助项目（T200911）

2014-12-11

何晓强（1971－），男，湖北洪湖人，副教授，主要从事药物及中间体合成研究，E-mail：Hxqzhm＠163.com。