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硫酸羟胍的绿色合成工艺研究

2015-07-02何晓强李安梅朱士荣荆楚理工学院化工与药学院湖北荆门448000

化学与生物工程 2015年3期
关键词:羟胺反应时间硫酸

何晓强,李安梅,朱士荣(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门 448000)

硫酸羟胍的绿色合成工艺研究

何晓强,李安梅,朱士荣(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门 448000)

以硫酸羟胺为原料、水为溶剂、O-甲基硫酸异脲为胍基化试剂合成硫酸羟胍。确定了适宜的反应条件为:反应温度0℃、反应时间8h、O-甲基硫酸异脲和硫酸羟胺的物质的量比为1.10、以甲醇-水(3∶7,体积比)为重结晶溶剂,在此条件下,硫酸羟胍收率为54.2%。优于传统工艺,是一种绿色清洁合成技术。

硫酸羟胍;O-甲基硫酸异脲;硫酸羟胺;绿色合成

硫酸羟胍是一种抗代谢类抗肿瘤药,临床上用于治疗粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤、癌性腹膜炎、贲门癌、胃癌、肝癌和直肠癌等[1]。现有合成路线[2]因使用剧毒原料或使用S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂,产生气味难闻的烷基硫醇,不符合绿色合成要求。作者结合有机合成理论,在追求低成本、高收率、绿色合成的基础上,参考有关文献[3-5],以硫酸羟胺为原料、水为溶剂、O-甲基硫酸异脲代替S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂,设计了新的合成路线,如图1所示。

图1 硫酸羟胍的合成路线Fig.1 Synthetic route of hydroxyguanidine

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

Avatar-370型红外光谱仪(KBr压片),美国尼高力公司;显微熔点仪(温度计未校正)。

1.2 方法

1.2.1 羟胺的制备

在500mL烧杯中,首先用250mL沸水溶解15g(0.10mol)无水氢氧化钡,然后加入13.1g(0.10 mol)硫酸羟胺,搅拌,冷却后抽滤除去白色沉淀,滤液备用。

1.2.2 硫酸羟胍的制备

在冰浴条件下,将由28.29g(0.23mol)O-甲基硫酸异脲溶于50mL水配制的溶液于0.5h内缓慢滴加到上述滤液中,继续反应8h后,滤液用旋转蒸发仪减压浓缩至透明油状,加入甲醇-水溶液,置冰箱0℃过夜析晶,抽滤,滤饼用四氢呋喃洗涤,真空干燥,得产物8.10g,收率54.2%。m.p.157~159℃(文献[2]值:156~158℃)。IR(KBr),ν,cm-1:3 133.6,2 804.0,1 402.0,1 116.6。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对硫酸羟胍收率的影响(表1)

表1 反应温度对硫酸羟胍收率的影响Tab.1 Effect of reaction temperature on yield of hydroxyguanidine

由表1可知,当反应温度逐渐升高时,硫酸羟胍收率先升后降,在0℃时,硫酸羟胍收率最高。这是由于反应为放热反应,需要控制滴加速度,防止局部温度过高导致胍基脱落生成副产物。因此,选择适宜的反应温度为0℃。

2.2 反应时间对硫酸羟胍收率的影响(表2)

表2 反应时间对硫酸羟胍收率的影响Tab.2 Effect of reaction time on yield of hydroxyguanidine

由表2可知,硫酸羟胍收率随反应时间的延长而升高,但当反应时间超过8h后,硫酸羟胍收率增幅很小。考虑到成本,选择适宜的反应时间为8h。

2.3 O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺物质的量比对硫酸羟胍收率的影响(表3)

表3 O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺物质的量比对硫酸羟胍收率的影响Tab.3 Effect of the molar ratio of O-methylisourea hemisulfate to hydroxylamine sulfate on yield of hydroxyguanidine

由表3可知,O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺的物质的量比由1.00逐渐增加到1.25时,硫酸羟胍收率先升后降,在物质的量比为1.10时,硫酸羟胍收率最大。因此,选择适宜的O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺的物质的量比为1.10。

2.4 重结晶溶剂对硫酸羟胍收率的影响(表4)

由表4可知,在相同条件下,以甲醇-水(3∶7,体积比)为重结晶溶剂时,硫酸羟胍收率最高。

3 结论

(1)以硫酸羟胺为原料、水为溶剂、O-甲基硫酸异脲为胍基化试剂合成硫酸羟胍。确定适宜的反应条件为:反应温度0℃、反应时间8h、O-甲基硫酸异脲与硫酸羟胺物质的量比为1.10、以甲醇-水(3∶7,体积比)为重结晶溶剂,在此条件下,硫酸羟胍收率54.2%,与文献[2](收率45%~47%)相比较,新路线产物收率提高明显。

表4 重结晶溶剂对硫酸羟胍收率的影响Tab.4 Effect of recrystallization solvent on yield of hydroxyguanidine

(2)O-甲基硫酸异脲代替胍基化试剂S-甲基异硫脲硫酸盐,避免了剧毒原料的使用和臭鸡蛋气味烷基硫醇的产生,保护了环境。

(3)硫酸羟胍新合成路线后处理工艺简单,生成的副产品甲醇可被分离回收利用,符合绿色合成要求。

[1]常进,岳桂芳.羟基脲加用干扰素与马利兰治疗慢性粒细胞性白血病的比较[J].白血病,1999,8(2):57.

[2]GATTOW G,KUHLMANN T.N-Hydroxyguanidine[J].Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie,1982,49(4):134-138.

[3]韦鹏,郭睿,孙江,等.4-甲基胍基丁酸的合成研究[J].安徽农业科学,2010,38(23):12550-12551,12553.

[4]郭瑾烨,黄艳,曹玲华.胍基化试剂的制备及其应用[J].新疆大学学报,2009,26(2):207-211.

[5]叶珊珊,王建伟,叶露,等.硫酸胍基丁胺的绿色合成工艺研究[J].浙江化工,2010,41(9):5-7.

Study on Green Synthesis Technology of Hydroxyguanidine

HE Xiao-qiang,LI An-mei,ZHU Shi-rong
(College of Chemical Engineering and Pharmacy,Jingchu University of Technology,Jingmen448000,China)

Hydroxyguanidine was synthesized using hydroxylamine sulfate as material,water as solvent,andO-methylisourea hemisulfate as guanidinylation reagent.The optimal reaction conditions were determined as follows:reaction temperature was 0℃,reaction time was 8h,molar ratio ofO-methylisourea hemisulfate to hydroxylamine sulfate was 1.10,recrystallization solvent was methanol-water(3∶7,volume ratio).Under above conditions,the yield was 54.2%.This process is superior to the traditional process,and it is a green clean synthesis technology.

hydroxyguanidine;O-methylisourea hemisulfate;hydroxylamine sulfate;green synthesis

O 613.61

A

1672-5425(2015)03-0060-02

10.3969/j.issn.1672-5425.2015.03.015

荆门市科技局社发科项目(2012YD01),湖北省教育厅科研计划资助项目(B2013164),湖北省教育厅高等学校优秀中青年科技创新团队计划资助项目(T200911)

2014-12-11

何晓强(1971-),男,湖北洪湖人,副教授,主要从事药物及中间体合成研究,E-mail:Hxqzhm@163.com。

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