1-［2-（2-羟基乙氧基）乙基］哌嗪的合成研究进展

廖 菲，肖 颖，李 翔，，喻宗沅，，刘小成

（1.江汉大学湖北省化学研究院，湖北武汉 430074；2.华烁科技股份有限公司，湖北武汉 430074）

1-［2-（2-羟基乙氧基）乙基］哌嗪的合成研究进展

廖 菲1，肖 颖1，李 翔1，2，喻宗沅1，2，刘小成2

（1.江汉大学湖北省化学研究院，湖北武汉 430074；2.华烁科技股份有限公司，湖北武汉 430074）

简述了6种常见的1-［2-（2-羟基乙氧基）乙基］哌嗪的合成路线，并对其优缺点进行了比较。

1-［2-（2-羟基乙氧基）乙基］哌嗪；哌嗪；合成

1-［2-（2-羟基乙氧基）乙基］哌嗪（1-hydroxyethoxyethylpiperazine，HEEP），俗名哌嗪二甘醇，无色或淡黄色黏稠液体，沸点305.7℃，易溶于水、乙醇、三氯甲烷、甲苯等有机溶剂，呈弱碱性，可以与盐酸反应生成盐，主要形成哌嗪二甘醇单盐酸盐、哌嗪二甘醇二盐酸盐以及哌嗪二甘醇二盐酸盐的一水合物。

哌嗪二甘醇是一种重要的医药中间体及化工原料，广泛应用于医药、高分子及精细化工行业。哌嗪二甘醇是制备精神类疾病治疗药物富马酸喹硫平［1－2］、安他乐［3］等的关键中间体；也是第二代抗过敏性药物盐酸西替利嗪［4－5］的重要中间体；哌嗪二甘醇可用于改性高分子材料，如哌嗪二甘醇与多胺的自组装单体键合到聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等聚合物上所形成的改性高分子膜具有良好的抗微生物吸附能力［6］；哌嗪二甘醇还可作为合成聚氨酯的非金属催化剂［7］，也可用于合成酞菁染料［8］等。

哌嗪二甘醇的合成方法很多，作者在此仅对6种常见的合成工艺路线进行介绍，并比较分析了各自的优缺点，拟为哌嗪二甘醇的深入研究提供帮助。

1 哌嗪与2-（2-氯乙氧基）乙醇缩合［9］

在20世纪五六十年代，就有哌嗪二甘醇合成工艺的报道，其中最简单的合成路线是在碱性条件下，起始物料哌嗪与2-（2-氯乙氧基）乙醇（氯代二甘醇）发生缩合反应制备哌嗪二甘醇。合成路线如下：

由于哌嗪上2个亚胺基化学环境相同，缩合反应会产生二取代副产物，导致目标产物收率降低，总收率仅为55%；为了提高哌嗪二甘醇纯度，需要多次精馏，每次精馏大约损失5%的成品，导致生产成本较高。

2 哌嗪甲酸乙酯与2-（2-氯乙氧基）乙醇缩合

有专利［10］报道了在碱性条件下，哌嗪甲酸乙酯与2-（2-氯乙氧基）乙醇缩合再水解制得哌嗪二甘醇的方法。合成路线如下：

该路线采用哌嗪甲酸乙酯为原料，哌嗪环上只有一个可以反应的亚胺基团，避免了缩合反应中双取代物的产生，而且反应条件温和，总收率可达72%；但是起始原料哌嗪甲酸乙酯不易获得，价格较贵，同时中间产物哌嗪环上保护基水解反应的不充分也将引入新的副产物，从而限制了该路线的工业化应用。

3 哌嗪盐酸盐与2-（2-氯乙氧基）乙醇缩合

余一成等［3］采用六水合哌嗪和哌嗪二盐酸盐混合加热生成哌嗪单盐酸盐，再升温与2-（2-氯乙氧基）乙醇反应，反应完毕后加入乙醇，过滤回收哌嗪二盐酸盐（经干燥后可重复使用），滤液加碱中和后过滤除去无机盐，经脱溶和减压蒸馏得到目标产物哌嗪二甘醇，收率达到70%。合成路线如下：

我国已在20世纪70年代采用上述合成路线进行工业化生产，近年来有专利［11］对此路线进行了改进：用无水哌嗪代替六水哌嗪与哌嗪二盐酸盐在溶剂中反应制取哌嗪单盐酸盐，然后哌嗪单盐酸盐与2-（2-氯乙氧基）乙醇在溶剂甲醇中回流反应，除去一半甲醇，降至室温后过滤回收哌嗪二盐酸盐重复利用；母液经脱溶和减压精馏得到目标产物哌嗪二甘醇，收率提高到75%以上。与原工艺相比，反应温度有所降低，收率有所提高，生产成本进一步下降。该路线已成为目前国内哌嗪二甘醇工业化生产的主要工艺路线。

4 哌嗪与单磺酰化的二甘醇酯缩合

由于工业上二甘醇价廉易得，且磺酰化的二甘醇酯中磺酸酯基比氯代二甘醇中氯元素更容易进行N-烷基化的亲核取代反应［12］。有研究者采用二甘醇与甲磺酰氯（MsCl）或对甲苯磺酰氯（TsCl）在碱性条件下缩合制备二甘醇单取代磺酸酯，再在碱性条件下与哌嗪反应，经减压蒸馏得到目标化合物哌嗪二甘醇［13］。合成路线如下：

二甘醇的单磺酰化反应在室温下需要12h以上，升高温度可以缩短反应时间但副反应较多。为了促进该反应，通常会加入缚酸剂（如三乙胺、吡啶等）以及少量催化剂4-（N，N-二甲基氨基）吡啶（DMAP）。但MsCl或TsCl在碱性条件下与二甘醇反应制备单取代的二甘醇磺酸酯时会同时生成双取代的二甘醇磺酸酯；此外，哌嗪上有2个相同的亚胺反应位点，单取代的二甘醇磺酸酯与哌嗪反应也会产生二取代副产物，从而导致目标产物收率只有60%～70%。

5 N-双（2-氯乙基）乙酰胺与二甘醇胺环合

有专利［14］报道，以二乙醇胺为起始原料，经氯代、酰化、环合及水解四步反应得到目标产物哌嗪二甘醇。合成路线如下：

具体步骤：室温下二乙醇胺和二氯亚砜在三氯甲烷中反应得到二-（2-氯乙基）胺盐酸盐；在碱性条件下，二-（2-氯乙基）胺盐酸盐在溶剂中进行乙酰化反应得到N-双（2-氯乙基）乙酰胺；将重结晶后的N-双（2-氯乙基）乙酰胺、二甘醇胺和水加热回流，反应结束后进行脱乙酰基反应，经减压蒸馏得到目标产物哌嗪二甘醇，总收率为55%左右（以二乙醇胺计）。其中第二步反应产物N-双（2-氯乙基）乙酰胺化学性质不稳定，容易发生重排［15］，如何控制该步反应成为该合成路线的关键。

该路线与氯代二甘醇法相比，原料更价廉易得、反应条件比较温和，具有工业化应用前景。

6 二乙醇胺的催化胺化

有专利［16］报道，采用二乙醇胺的催化胺化法合成哌嗪二甘醇：以二乙醇胺和二甘醇胺为原料，以Cu、Ni、Co、Sn等金属氧化物为催化剂，在200～400℃、氢气压力为15～20MPa、二乙醇胺空速为0.5kg·h－1时，二乙醇胺的转化率可达到97%～98%，选择性达到63%～89%。其合成路线如下：

该路线需要高温、高压条件，且介质为易爆气体，操作不易控制，对反应设备要求苛刻；但原料来源广，反应收率高，成本较低，产物纯度高，因此倍受国内外重视，被认为是最具发展前景的合成路线。

7 结语

综合考虑原料成本、反应条件、产品收率以及工艺技术对市场的应变能力等因素，国内多采用哌嗪盐酸盐与2-（2-氯乙氧基）乙醇缩合及其改进的工艺路线合成哌嗪二甘醇。随着哌嗪二甘醇在医药及精细化工领域的广泛应用，寻求路线短、成本低、收益高的合成路线将是化学工作者研究的重要课题。

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Progress of Synthesis of 1-Hydroxyethoxyethylpiperazine

LIAO Fei1，XIAO Ying1，LI Xiang1，2，YU Zong－yuan1，2，LIU Xiao-cheng2
（1.Hubei Research Institute of Chemistry，Jianghan University，Wuhan 430074，China；2.Haiso Technology Co.，Ltd.，Wuhan 430074，China）

Six kinds of common synthetic routes of 1-hydroxyethoxyethylpiperazine were briefly reviewed.And their advantages and disadvantages were compared also.

1-hydroxyethoxyethylpiperazine；piperazine；synthesis

TQ 463.5

A

1672-5425（2015）03-0018-03

10.3969/j.issn.1672－5425.2015.03.004

2014-12-08

廖菲（1987－），女，湖北孝感人，硕士研究生，研究方向：医药中间体的合成，E-mail：lf8054＠sina.com；通讯作者：喻宗沅，研究员，E-mail：18971300982＠189.cn。