芒硝辅助治疗重症急性胰腺炎随机对照试验的系统评价

曾 超，吴宗英，周 行，潘 涛，王 琼

(1.成都市第三人民医院消化内科，四川 成都 610040；2.四川省绵阳市第三人民医院消化内科，四川 绵阳 621000；3.四川省肿瘤医院，四川 成都 610041；4.成都市第一人民医院消化内科，四川 成都 610042)

芒硝辅助治疗重症急性胰腺炎随机对照试验的系统评价

曾 超1，吴宗英2，周 行3，潘 涛4，王 琼1

(1.成都市第三人民医院消化内科，四川 成都 610040；2.四川省绵阳市第三人民医院消化内科，四川 绵阳 621000；3.四川省肿瘤医院，四川 成都 610041；4.成都市第一人民医院消化内科，四川 成都 610042)

目的 评价芒硝外敷辅助治疗重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)的疗效。方法 计算机检索 Cochrane 图书馆、PUBMED、EMBASE、Medline、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库中有关芒硝辅助治疗SAP疗效的随机对照试验，并手工检索相关文献。检索时限均为从建库至2014年12月，无语言和出版物限制。由两位研究者独立进行资料提取和质量评价后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入10个随机对照试验，包括680例患者。Meta分析表明：芒硝组腹痛、腹胀缓解时间，发热时间，禁食时间，住院天数均短于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)。芒硝组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义(P= 0.02)。两组间死亡率差异无统计学意义(P= 0.21)。结论 芒硝外敷辅助治疗SAP能明显缩短患者的腹痛缓解时间、腹胀缓解时间、发热时间、禁食时间、住院时间和并发症发生率。鉴于该系统评价为二次研究，纳入分析的原始文献质量不一，而且评价过程也可能存在偏倚，上述结论尚需进一步开展大规模、高质量的基础和临床研究来验证。

芒硝；重症急性胰腺炎；系统评价；Meta分析

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是在多种病因作用下胰腺组织自身消化的一种化学性炎症，起病急，病情重，是常见的急腹症之一，其中约有20%进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，并发症多，死亡率高[1]。如何减轻胰腺的炎症，促进坏死物和渗出液的吸收，一直是研究的热点。我们在临床SAP治疗中发现应用芒硝腹部外敷能起到很好缓解症状的作用，但具体机制不清楚，《2013急性胰腺炎中医诊治专家共识意见》[2]及2014年中国中西医结合学会普通外科专业委员会制定的《重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南》[3]推荐芒硝全腹外敷治疗。芒硝，别名皮硝，为灰白颗粒状矿物类中药，主要成分为硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁等。《中药大辞典》记载芒硝味苦咸，无毒，苦能泄热，咸能软坚散结；性善消，入血分，故善消瘀血，能通化瘀滞[4]。现代药理研究发现芒硝外敷可在局部形成高渗环境，可借渗透压的作用，达到消炎渗湿，促进腹腔渗液及其中炎性细胞因子的吸收，从而促进局部炎症的消退，炎性分泌物的吸收改善了胰床的周围环境，有利于胰腺的恢复[5，6]。较多研究证明芒硝辅助治疗SAP有一定疗效，但样本量较小，结论还不确切。本研究利用循证医学的方法，对国内外相关文献进行系统评价，旨在明确芒硝辅助治疗SAP的有效性。

1 资料与方法

1.1 临床试验的纳入标准

1.1.1 研究类型 芒硝辅助治疗SAP随机对照实验、发表和未发表的全文和摘要均被纳入，出版状态及语种均不限、无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 ①患者性别、年龄、病因不限。②有SAP的具体诊断标准，参照1997年中华医学会外科学会胰腺炎组制订的急性胰腺炎临床诊断及分级标准，2002年3月曼谷世界胃肠病大会制订的SAP诊断标准，2004年《中国急性胰腺炎诊治指南(草案)》，2007年中华医学会外科学会胰腺学组制定的《重症急性胰腺炎诊治指南》，2014年《重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南》。

1.1.3 干预措施 试验组：芒硝(外敷)+基础治疗；对照组：基础治疗。其中这些药物开始的时间、疗程、剂量、给药途径不限。试验组和对照组同时接受的其他治疗(综合治疗)应相同，同时接受的其它治疗措施种类不限。

1.1.4 观察指标 必须包括下面终点指标中最少一项：腹痛缓解时间，腹胀缓解时间，发热时间，禁食时间，住院天数，并发症发生率，死亡率。

1.2 临床试验的排除标准 ①重复发表的文献；②没提供SAP的诊断标准；③不含有研究所需的终点指标；④原始数据记录不完整且索取无果。

1.3 检索策略

1.3.1 数据库 通过英文检索词“severe acute pancreatitis”、“mirabilite”“natrii sulfas”“Glauber′s salt”、“pixiao”“mangxiao”，检索MEDLINE，the Cochrane Library，EMBASE，PUBMED，通过Science Citation Index检索报告引用的相关文章，对一些主要会议(如美国肝脏疾病研究学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会)的会议摘要进行手工检索，并向医药公司咨询是否有尚未发表的随机对照试验。并通过中文检索词 “急性重症胰腺炎”、“重症急性胰腺炎”、“芒硝”、“皮硝”、“朴硝”、“十水合硫酸钠”在CBMdisc、CNKI、VIP、万方数据库检索中文文献。文献检索起止时间都为从建库到2014年12月31日。语言不限。检索结果由两名评价者独立评阅，意见不一致时咨询第三方。

1.3.2 检索策略 ①Cochrane图书馆临床对照试验数据库、Medline光盘数据库及Embase光盘数据库所采用的检索策略：#1：severe acute pancreatitis；#2：mirabilite OR natrii sulfas OR Glauber’s salt”OR mangxiao OR pixiao；#3：#1 AND #2。②中国生物医学文献数据库所采用的检索策略：#1 重症急性胰腺炎或急性重症胰腺炎；#2：芒硝或 皮硝或朴硝或十水合硫酸钠；#3：随机或对照；#4：#1和#2和#3。

1.3.3 检索步骤 ①按以上的检索词检索上述数据库，如果题目和(或)摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读原文；②通过所获得的文献后附带参考文献进一步手工及电子数据库检索；③手工检索消化病核心杂志及中医中药核心杂志、会议资料和未发表的研究资料等；④如试验报告不详细或资料缺乏，通过信件跟作者联系获取。1.4 质量评价 由两位评价员按照Cochrane Reviewers'Handbook 4.2.2[7]推荐的随机对照试验4条质量评价标准对纳入的研究进行质量评价。如有分歧则讨论解决，讨论不能解决者由第3位评价员仲裁解决。达成最终共识后决定是纳入还是排除该文献。

1.5 数据提取 由两位评价者按照统一的资料提取表格独立提取患者一般资料、干预措施、疗效判定指标等资料，并进行交叉核对。通过讨论，必要时由第三位研究人员协助解决分歧。如果所需资料不全，尽可能与原作者联系获得。

1.6 资料分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析。各临床试验结果的异质性检验采用卡方检验，如异质性检验结果显示各研究间存在异质性(I2≥50%，P≤0.1)，应分析异质性的来源和原因，如无临床异质性，可采用随机效应模型进行合并分析，如果存在较大临床异质性，则只进行描述性分析；若不存在异质性或异质性较小(I2<50%，P> 0.1)，可采用固定效应模型计算合并效应量[8]。对计数资料计算相对危险度(Relative Risk，RR)及其95%的可信区间(95%CI)。对计量资料采用加权均数差(weighted mean differences，WMD)及其95%CI。各个疗效判定指标的分析采用意向处理分析。当纳入足够多研究时，则进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。1.7 敏感性分析和发表偏倚 通过排除未发表的或未采用盲法的研究后，重新进行分析，观察与原结果有无不同，并进行敏感性分析。当获得足够文献时，用漏斗图(funnel plot)评价文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入试验的一般情况 按照拟定的检索式在各数据库进行检索，共检索到534篇文献。通过阅读题目及摘要，排除明显不相关的文献，其次排除综述、信件、会议报道及重复发表的文献，共收集到17篇。逐篇阅读全文进一步筛选，其中3篇无明确的SAP的诊断标准，1篇无随机对照，1篇为半随机，1篇疗效指标的评判方式与本系统评价不同，1篇为重复发表。最后有10个试验[5，9～17]符合纳入标准进入本系统评价。试验筛选流程见图1。10个试验对照组的基础治疗基本均是禁食、胃肠减压、抑酸、抗生素、解痉、维持水电解质平衡、营养支持、生长抑素，试验组在基础治疗的基础上加用芒硝外敷，芒硝的量及外敷次数稍有不同。10个试验的特点见表1。

2.2 纳入试验质量评价 ①随机分配方法：所有文献都提到“随机”，但只有2篇按照随机数字表方法，其他8篇均无具体随机方法。所以，8个研究都有选择性偏倚的极大可能性。②分配方案隐藏：10个研究均未说明是否隐藏了分配方案。因此，10个研究都有选择性偏倚的极大可能性。③盲法：仅一篇试验采用单盲，其余9篇研究都不清楚盲法的使用。因此这些研究均有实施及测量偏倚的采用可能性。④失访或退出：所有研究均未提及失访情况和进行ITT分析，表示10个研究都有损耗性偏倚的可能性。⑤均交待基线情况。因此仅3篇研究质量较好，为B 级，其余研究都是低质量研究，研究质量为C 级(见表1)。

图1 实验筛选流程图

研究者病例数随机方法隐藏分组盲法失访或ITT分析退出基线相似性等级指标秦月华[9]64随机数字表未提及未提及0无相似B级A、B、C、D、E、F邹晨[10]82不清楚未提及未提及0无相似C级A、B、C、D、E、F、H姚建平[11]63不清楚未提及未提及0无相似C级A、C、D、E、G邹胜智[5]78不清楚未提及未提及0无相似C级A、H韩小勇[12]42不清楚未提及未提及0无相似C级A、C、E、I、G张培新[13]39随机数字表未提及未提及0无相似B级F、H唐岩[14]40不清楚未提及未提及0无相似C级F、H包晓萍[15]100不清楚未提及未提及0无相似C级A、C、E、G杨丽霞[16]52不清楚未提及未提及0无相似C级A、B、C、E周贤[17]120不清楚未提及单盲0无相似B级F

A代表腹痛缓解时间；B代表腹胀缓解时间；C代表发热时间；D代表禁食时间；E代表住院天数；F代表并发症发生率；H代表死亡率；G代表通便时间

2.3 Meta分析结果

2.3.1 腹痛缓解时间 有7个随机对照试验提供了患者腹痛缓解时间。各试验异质性检验无明显异质性(I2=46%，P= 0.09)，采用固定效应模型，芒硝组腹痛缓解时间短于对照组，两组间的差别有统计学意义(WMD：-1.82，95%CI：-2.11～-1.53；P< 0.0001)，见图2。7个随机对照试验的漏斗图显示无发表偏倚(图3)。

2.3.2 腹胀缓解时间 有3个随机对照试验提供了患者腹胀缓解时间。各试验异质性检验有异质性(I2=65%，P= 0.06)，异质性原因可能与杨丽霞等在2013年的实验有关，该实验采用中药大黄粉芒硝联合治疗急性重症胰腺炎，而其他两个实验则是芒硝联合施他宁治疗，故采用随机效应模型，芒硝组腹胀缓解时间短于对照组，两组间的差异有统计学意义(WMD：-2.08，95%CI：-3.20～-0.97，P= 0.0003)(图4)。

图2 腹痛缓解时间的Meta分析

图3 腹痛缓解时间的7篇随机对照试验的漏斗图

2.3.3 发热时间 有6个随机对照试验提供了患者发热时间。各试验异质性检验有异质性(I2=97%，P <0.00001)，异质性原因可能与每个实验的给药剂量不同有关，故采用随机效应模型，芒硝组发热时间短于对照组，两组间的差异有统计学意义(WMD：-1.89，95%CI：-3.66～-0.12，P= 0.04)(图5)。

2.3.4 禁食时间 有3个随机对照试验提供了患者禁食时间。各试验异质性检验无异质性(I2=0%，P= 0.81)，采用固定效应模型，芒硝组禁食时间短于对照组，两组间的差异有统计学意义(WMD：-3.26，95%CI：-3.76 ～-2.76，P< 0.00001)(图6)。

图4 腹胀缓解时间的Meta分析

图5 发热时间的Meta分析

2.3.5 住院天数 有6个随机对照试验提供了患者住院天数。各试验异质性检验有异质性(I2=95%，P <0.00001)，异质性的原因可能与判断出院指标不一所致，故采用随机效应模型，芒硝组住院天数短于对照组，两组间的差异有统计学意义(WMD：-4.96，95%CI：-7.72～-2.21，P= 0.0004)(图7)。6篇实验的漏斗图显示无发表偏倚。

2.3.6 并发症发生率 有4个随机对照试验提供了患者并发症发生率。各试验异质性检验无异质性(I2=0%，P= 0.71)，采用固定效应模型，芒硝组并发症发生率22.61%，对照组为36.36%，两组间并发症发生率的差异有统计学意义(RR：0.62，95%CI：0.41～ 0.93，P= 0.02)(图8)。

图6 禁食时间的Meta分析

图7 住院天数的Meta分析

图8 并发症发生率的Meta分析

2.3.7 死亡率 有4个随机对照试验提供了患者并发症发生率。各试验异质性检验无异质性(I2=0%，P= 0.50)，采用固定效应模型，芒硝组死亡率13.11%，对照组为18.80%，两组间死亡率的差异无统计学意义(RR：0.70，95%CI：0.40～1.23，P= 0.21)(图9)。

图9 死亡率的Meta分析-3

2.3.8 敏感性分析 由于所纳入试验大部分未采用盲法且无足够的充分隐藏的试验，故未能进行预先设定的根据纳入试验质量进行的敏感性分析。

3 讨论

本系统评价仅纳入了10个研究[5，9～17]，包括680例患者，样本含量不高，文献研究质量只有三个为B级，其余都是C级，文献研究质量较低，其结果的可信度和证据的强度都比较低。

Meta分析表明，芒硝组较对照组可明显降低SAP患者的腹痛缓解时间、腹胀缓解时间、发热时间、禁食时间、住院时间和并发症发生率，但对死亡率二者的差异没有统计学意义。

本系统评价纳入的10篇研究中芒硝治疗SAP常用的治疗方法是外敷，但是外敷的部位略有不同；芒硝的用法也略有差异，有些是用粉末状芒硝，有些是用小块状芒硝，有些试验未提及芒硝的用法；芒硝的用量差异较大，从200 g到1500 g不等，有的一天一次，有的一天两次。2013年中华中医药学会脾胃病分会修订的《2013急性胰腺炎中医诊治专家共识意见》[3]中推荐芒硝全腹外敷，每天2次，必要时增加次数，以保护胰腺，减少渗出，未提及芒硝用法及用量，另2014年中国中医结合学会普通外科专业委员会制定的《重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南》[4]中推荐芒硝全腹外敷，1～2次/日，也没提及芒硝用法及用量。因此芒硝标准基础用量及具体用法还有待进一步规范。

运用芒硝外敷达到“内病外治”的效果，在促进肠蠕动与恢复肠功能具有较好的效果。它是一种传统的内病外治法，芒硝外敷不良反应较少。而本系统评价纳入的10篇研究均未报道不良反应，可能与疗程短、病例数少等因素有关。

芒硝外敷辅助治疗SAP具有显著中国特色，且疗效显著，在临床治疗上有一定优势，因所发表的临床研究方法学质量普遍不高，存在多种方法学局限性，故应谨慎看待以上结论。今后有必要进一步开展大样本、高质量的临床随机对照试验，为芒硝辅助治疗SAP的有效性提供更可靠证据。今后的研究应注意采用严格的随机分配方法、保证充分的分配隐藏、并采用盲法评价疗效，减少患者的失访和退出，采用统一的疗效判定标准、最好能结合经济学评价。

[1] Harper SJ，Cheslyn-Curtis S.Acute pancreatitis[J].Ann Clin Biochem，2011，48(Pt 1)： 23-37.

[2] 中华中医药学会脾胃病分会.2013急性胰腺炎中医诊治专家共识意见[J].中华中医药杂志(原中国医药学报)，2013，28(6)：1836-1831.

[3] 中国中医结合学会普痛外科专业委员会.重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南[J].中国中西医结合外科杂志，2014，20(4)：460-464.

[4] 江苏新医学院.中药大辞典[M].上海：上海人民出版社，1975：836-837.

[5] 邹胜智，刁攀娅.皮硝在急性重症胰腺炎治疗中的疗效观察[J].重庆医学，2010，39(22)：3119-3120.

[6] 陶冬梅，傅蓉.大剂量皮硝腹部外敷缓解胰腺炎疼痛的临床疗效观察[J].浙江中医杂志，2006，41(6)：334.

[7] Alderson P，Green S，Higgins JPT.Cochrane Reviewers'Handbook 4.2.2 [S].The Cochrane Library，2004.

[8] Higgins JPT.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 4.2.4 [CP/DK].2005.

[9] 秦月花，傅文安，王丽敏，等.芒硝联合施他宁治疗重症急性胰腺炎的临床研究[J].中国中西医结合急救杂志，2006，13(3)：187-188.

[10]邹晨.施他宁结合芒硝治疗重症急性胰腺炎的临床研究[J].中国实用医药，2007，2(34)：127-128.

[11]姚建平.芒硝在重症急性胰腺炎综合治疗中缓解症状的疗效观察[J].浙江实用医学，2009，14(1)：19，44.

[12]韩小勇，魏家祥，李路路.芒硝外敷对急性重症胰腺炎的治疗效果观察[J].西南军医，2011，13(1)：40-41.

[13]张培新，张正涛.生长抑素联合皮硝外敷对重症急性胰腺炎患者免疫调节功能的影响及临床意义[J].临床医学，2011，31(2)：1-3.

[14]唐岩，章卫桥.生长抑素联合皮硝外敷对重症急性胰腺炎患者免疫调节功能的影响 [J].中国现代医生，2011，49(29)：16-17，21.

[15]包晓萍.芒硝外敷治疗急性重症胰腺炎临床观察[J].中国中医急症，2012，21(5)：813-814.

[16]杨丽霞，应文娟，罗泽君，等.中药大黄粉芒硝联合应用治疗急性重症胰腺炎疗效观察[J].中国医药指南，2013，11(11)：261-262.

[17]周贤，夏国栋，李昌平，等.芒硝腹部外敷对急性重症胰腺炎疗效研究[J].中国实用医药，2013，8(11)：15-17.

Adjuvant treatment of severe acute pancreatitis with natrii sulfas：A systematic review

ZENG Chao1，WU Zong-ying2，ZHOU Hang3，PAN Tao4，WANG Qiong1

(1.Department of Gastroenterology，The Third People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610040，China；2.Department of Gastroenterology，The Third People’s Hospital of Mianyang，Mianyang 621000，China；3.Department of Chemotherapy，Sichuan Cancer Hospital，Chengdu 610041，China；4.Department of Gastroenterology，The First People’s Hospital of Chengdu，Chengdu 610042，China)

WANGQiong

Objective To assess the efficacy of natrii sulfas in the adjuvant treatment of severe acute pancreatitis.Methods Published randomized controlled trials(RCTs)of natrii sulfas in the adjuvant treatment of severe acute pancreatitis in data-base of Cochrane library，PUBMED，EMBASE，Medline，CNKI，CBM，VIP and Wanfang Data were searched from the date of establishment of the databases to December 2014.A manual search of relevant journals and conference proceedings were also performed.Two reviewers assessed the quality of each included studies according to Cochrane Reviewers' Handbook 4.2.2 recommend standard and then extracted data.Meta-analyses were performed with RevMan 5.3 software.Results A total of 10 studies involving 680 cases were included into the analysis.Meta-analysis showed that the relieve time of abdominal pain and distension，the period of fever，the fasting period and the days of hospitalization stay in the patients treated with natrii sulfas were significantly shorter than that in the control groups(allP< 0.05).The incidence of complications in the natrii sulfas group was also lower than that in the control groups(P= 0.02).However，there was no significant difference in the rate of hospital mortality(P= 0.21).Conclusion Adjunctive therapy of severe acute pancreatitis with natrii sulfas can decrease the incidence of complications and shorten the duration of abdominal pain and distension，the period of fever，the period of fasting and hospitalization stay.However，further large-scale and high-quality studies on basic and clinical fields are needed to verify the conclusions because that this study is a secondary study，and there are the different qualities and the bias of evaluation process in the original studies..

Natrii sulfas；Severe acute pancreatitis；Systematic review；Meta-analysis

王 琼

R576

A

1672-6170(2015)04-0153-06

2015-01-19；

2015-04-01)