新版TNM分期系统在肾透明细胞癌患者中的应用局限性和改进设想

2015-06-24张明聪王尚乾孙立江邵鹏飞华立新殷长军

现代泌尿外科杂志 2015年5期

张明聪，王尚乾，孙立江，崔笠，毛昕，曹强，李普，邵鹏飞，秦超，华立新，殷长军

(1.南京医科大学第一附属医院泌尿外科，江苏南京 210029；2.连云港市第二人民医院泌尿外科，江苏连云港 222006；3.青岛大学医学院附属医院泌尿外科，山东青岛 266071；4.常州市第一人民医院泌尿外科，江苏常州 213000)

·临床研究·

新版TNM分期系统在肾透明细胞癌患者中的应用局限性和改进设想

张明聪1,2，王尚乾1，孙立江3，崔笠4，毛昕3，曹强1，李普1，邵鹏飞1，秦超1，华立新1，殷长军1

肾癌；预后；TNM分期；改良

肾细胞癌临床简称肾癌，是泌尿外科最常见的恶性肿瘤之一，对人类的健康生存威胁较大，其发病率占泌尿男生殖系统恶性肿瘤第2位。据统计，每年每10万中国人群中约有37.7个男性和16.6个女性被诊断患有肾癌[1]。

肾癌的TNM (Tumour Node Metastasis) 分期系统在国内外早已广泛应用，对患者的预后判断和指导临床制定正确的治疗方案发挥了极为重要的作用。任何一个肿瘤分期方案都有可能随着临床科研的进展和发现给予及时补充、增添，以达到不断完善、更加科学的阶段[2]。2009年，AJCC对肾癌TNM分期也提出了修正，并且具体提出4点修改意见：将T2分为T2a和T2b，将肾上腺受侵由原T3a改为T4，并将肾上腺转移列为M1；将肾静脉瘤栓由T3b将至T3a期；将淋巴结转移原先的N0～N2简化为N0(无淋巴结转移)和N1(有淋巴结转移)。其分期系统主要的变化在于T分期。因此，我们对中国东部地区1 216例肾癌患者进行预后随访，按照新版的T分期系统进行分期分类，旨在评价新的分期系统对于预后评估的局限性，并提出我们自己的改进设想，使新分期系统更加完善。

1 材料与方法

1.1 患者资料在2003年至2011年间，共有1 216名病理诊断为肾透明细胞癌的患者纳入随访队列，其中包括南京医科大学第一附属医院742例，青岛大学医学院附属医院290例，常州市第一人民医院184例。随访信息包括：年龄、性别、肿瘤直径、分期、分级等。

1.2 随访与评估随访时间指从手术日期开始至死亡或最后的随访日期为止。通过电话随访患者家庭成员该患者目前的健康状态、有无疾病进展或者死亡原因。在随访期内，建议早期患者第1年每半年复查1次胸腹部CT扫描，此后每年复查1次；而晚期患者或复发、进展患者则要求每半年至少复查1次，每6个月进行。最后一次随访时间为2011年12月，疾病特异性生存期(cancer-specific survival，CSS) 和无进展生存期(progression-free survival，PFS)可计算得出。疾病进展定义为肿瘤的最大直径与治疗开始时相比增加了20%或者新发1个或几个新的癌灶。

2 结果

患者的临床资料见表1。平均年龄为(57.5±11.5)岁，平均肿瘤直径为(6.2±3.7)cm。中位随访时间35个月，96例患者死于肿瘤疾病，119例患者呈现疾病进展。

表1 1 216例肾透明细胞癌患者的临床病理信息

变量例数(%)性别男794(65．3) 女422(34．7)病理T分期 T1a503(41．4) T1b173(14．2) T2a116(9．5) T2b62(5．1) T3a288(23．7) T3b12(1．0) T3c13(1．1) T449(4．0)N分期阴性1187(97．6) 阳性29(2．4)M分期阴性1187(97．6) 阳性29(2．4)临床分期 Ⅰ645(53) Ⅱ150(12．3) Ⅲ329(27．1) Ⅳ92(7．6)肿瘤级别 Ⅰ305(25．1) Ⅱ545(44．8) Ⅲ275(22．6) Ⅳ91(7．5)

基于新分期系统，共有503例T1a期，173例T1b期，116例T2a期，62例T2b期，288例T3a期，12例T3b期，13例T3c期，49例T4期患者。如表2所示，单因素分析中T分期、肿瘤级别、肿瘤直径与疾病的无进展生存期相关；然而在肾透明细胞癌患者潜在预后因子的多因素分析中可看到T分期是与PFS相关的重要独立预后因子。对CSS进行单因素、多因素分析后发现与PFS结果相似(数据略)。我们应用Kaplan-Meier分析比较了T2a、T2b亚组的预后，发现CSS在T2a和T2b组中没有显著差异(P=0.141, 图1A)。进一步排除了淋巴结或远处转移的患者后发现CSS在两组中依然没有差异(P=0.904，图1B、1C、1D)。

图1 T2a、T2b、T3a期肾癌患者CSS及PFS比较

A：应用Kaplan-Meier分析比较后发现CSS在T2a和T2b组中没有显著差异(P=0.141)。B：进一步排除了淋巴结或远处转移的患者后发现CSS在两组中依然没有差异(P=0.904)。基于2010版TNM分期系统Kaplan-Meier曲线并未在T2b与T3a间出现统计学差异(C：CSSP=0.443；D：PFSP=0.672)。

表2 患者及肿瘤特征关于疾病无进展生存期预后影响的单因素和多因素分析

变量单因素分析HR(95%CI)P值多因素分析HR(95%CI)P值年龄1．00(0．98～1．01)0．8561．00(0．98～1．01)0．832性别女性1．00(reference)1．00(reference) 男性1．38(0．94～2．03)0．1041．17(0．79～1．74)0．437病理T分期 T1a1．00(reference)1．00(reference) T1b2．20(0．44～10．91)0．3341．93(0．39～9．67)0．422 T2a5．09(1．14～22．75)0．0334．38(0．95～20．26)0．059 T2b21．70(5．97～78．88)<0．00115．15(3．69～62．26)<0．001 T3a19．43(6．06～62．34)<0．00114．44(4．13～50．50)<0．001 T3b192．69(52．02～713．76)<0．001192．39(49．40～749．25)<0．001 T3c116．28(31．44～430．10)<0．00199．00(25．68～381．66)<0．001 T4249．84(76．55～815．39)<0．001249．89(73．81～845．98)<0．001肿瘤分级 Ⅰ1．00(reference)1．00(reference) Ⅱ1．95(1．09～3．48)0．0240．82(0．45～1．50)0．523 Ⅲ2．78(1．52～5．06)0．0010．65(0．35～1．23)0．183 Ⅳ5．77(3．04～10．95)<0．0011．54(0．79～3．02)0．206肿瘤直径1．12(1．07～1．16)<0．0011．04(0．98～1．10)0．161

注：HR为风险比，CI为可信区间。

新版分期较老分期而言主要在T3期作了较大调整，92%的T3期患者被划为T3a期。然而，Kaplan-Meier分析并没有显示T2b期肿瘤患者预后要好于T3a期(CSS:P=0.443,图1C；PFS：P=0.672，图1D)。因此，我们考虑到是否有必要将T3a期的患者再进一步分为几个亚组以更准确地预测预后。为了验证该假设，首先我们用7 cm分割线来分析PFS和CSS但是并无显著差异，我们将其提高到了10 cm后发现阳性结果。因此，我们根据肿瘤直径将T3a期患者分为两个亚组(亚组1≤10 cm，亚组2>10 cm)，Kaplan-Meier分析显示亚组2患者的生存率要低于T2b(CSS：P=0.04,PFS:P=0.222图2A、2B),然而对比T2b与亚组1后发现并无统计学差异(CSS：P=0.582，PFS：P=0.681)。其次，我们将T3a组按照侵犯部位不同分为3个亚组(亚组1：肿瘤侵犯肾周和肾窦脂肪；亚组2：肿瘤侵犯肾静脉；亚组3：肿瘤侵犯肾周肾窦脂肪和肾静脉)，发现亚组3的CSS与PFS均较亚组1、亚组2差(CSS:P3vs. P1=0.027,P3vs.P2<0.001,图2C；PFS：P均<0.001，图2D)，然而亚组1、亚组2均无统计学差异。

图2 采用改进方案将T3a期患者进一步区分后的生存分析

A、B: 1为T2b；2为亚组1；3为亚组2；4为T3b。按照肿瘤直径将T3a期分为两个亚组，亚组1≤10 cm，亚组2>10 cm，发现亚组2的生存率较T2b差(CSS:P=0.04,PFS:P=0.222),亚组2的生存率较亚组1差(CSS:P=0.017，PFS:P=0.048)。C、D:进一步将T3a期按照侵犯部位不同分为3个亚组，亚组1:肿瘤侵犯肾周和/或肾窦脂肪；亚组2:肿瘤侵犯肾静脉；亚组3:肿瘤同时侵犯肾周和/或肾窦脂肪和侵犯肾静脉。发现组3的CSS与PFS均较组1组2差(C:CSS:P3vs.P1=0.027,P3vs.P2<0.001,D:PFS:P均<0.001)。

3 讨论

许多研究者认为在发达国家和发展中国家肾透明细胞癌存在地域差异，可能是由于不同的诊断水平、穿刺频率和环境因素所造成。肾癌患者种族背景的差异可能不如像前列腺癌等其他肿瘤那样特异。因此，肾癌的TNM分期系统在全世界范围内应用较广泛。

然而，我们并没有证明T2a与T2b分组间生存率存在显著性差异。这与WAALKES[3]的结论一致，他在随访了579例T2期肾癌患者后得出T2a与T2b间生存率无统计学差异。NOVARA等[4]进一步将590例T2期肾癌患者分为几个亚组，发现组间存在统计学差异。因此，我们认为应当进行更大范围的研究验证该两组间的预后是否存在较大的异质性。

在我们的研究中超过了92%的T3期患者(288/313)被划分为T3a组。同样的，VEERATTERAPILLAY等[5]发现约88%的T3期患者被划分为T3a期并且认为这是改良后的TNM分期系统的不足之处，因为任何一个指示预后的分期系统的目的都是要将患者人群分为不同结局的几个亚组。假如几乎所有的患者都只被分为一组内或者某一个亚组，那么该分期系统便存在有应用上的缺陷，且在本次分析中发现T3a期患者的生存率与T2b期的相似。由此，我们考虑到是否有必要再进一步将T3a期划分为不同的亚组来提高预测的精确度。首先，我们分析了以7 cm肿瘤直径为界进行分组，但未发现统计学差异，随后我们将作为分界点的肿瘤直径逐渐增大至10 cm后发现在T3a期患者中，以肿瘤直径10 cm分界进行划分的两个亚组(亚组1≤10 cm，亚组2>10 cm)中亚组2的患者CSS和PFS均较T2b期差，差异具有统计学意义。GOFRIT等[6]根据2002版分期系统分析了T3a期患者的预后发现肿瘤直径是影响T3a期患者结局的重要影响因子，支持了我们的观点。此外，我们还将T3a期按照肿瘤侵犯部位分为3个亚组(亚组1：侵犯肾周和/或肾窦脂肪；亚组2：侵犯肾静脉；亚组3：同时侵犯肾周肾窦脂肪和肾静脉)，分组后分析发现亚组3的生存预后比亚组1和亚组2的都差，差异具有统计学意义。提示肿瘤侵犯部位的数量也是肾癌患者预后评估的影响因素，可以作为进一步分期的参考指标。这些改良尝试说明，对T3a期的进一步区分，有助于更准确地预测肾癌患者的预后。

2010版TNM分期系统可以很好地预测肾透明细胞癌患者的预后。然而，也有部分分期未能有效区分肾癌患者的预后。今后需要更大规模、更长时间的随访研究统计来解决T2期和T3a期分期中存在的这些不足，按照肿瘤直径(≤10 cm或>10 cm)或者侵犯部位的数量来区分相关T3a期患者，有望可以更加精确地区分不同预后的肾癌患者。

[1] YANG L, PARKIN DM, FERLAY J, et al. Estimates of cancer incidence in China for 2000 and projections for 2005 [J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005, 14 (1): 243-250.

[2] JUNG SJ, RO JY, TRUONG LD, et al. Reappraisal of T3N0/NxM0 renal cell carcinoma: significance of extent of fat invasion, renal vein invasion, and adrenal invasion [J]. Hum Pathol， 2008, 39 (11): 1689-1694.

[3] WAALKES S, BECKER F, SCHRADER AJ, et al. Is there a need to further subclassify pT2 renal cell cancers as implemented by the revised 7th TNM version? [J].Eur Urol，2011, 59 (2): 258-263.

[4] NOVARA G, FICARRA V, ANTONELLI A, et al. Validation of the 2009 TNM version in a large multi-institutional cohort of patients treated for renal cell carcinoma: are further improvements needed? [J].Eur Urol,2010, 58 (4): 588-595.

[5] VEERATTERAPILLAY R, SIMREN R, EL-SHERIF A, et al. Accuracy of the revised 2010 TNM classification in predicting the prognosis of patients treated for renal cell cancer in the north east of England [J]. J Clin Pathol,2012,65 (4): 367-371.

[6] GOFRIT ON, SHAPIRO A, PIZOV G, et al. Does stage T3a renal cell carcinoma embrace a homogeneous group of patients?[J]. J Urol,2007, 177(5): 1682-1686.

(编辑王玮)

Limitations and improvements of the revised tumor node metastasis (TNM) staging system of clear cell renal cell carcinoma

ZHANG Ming-cong1,2, WANG Shang-qian1, SUN Li-jiang3, CUI Li4, MAO Xin3, CAO Qiang1, LI Pu1, SHAO Peng-fei1, QIN Chao1, HUA Li-xin1, YIN Chang-jun1

(1.Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China; 2.Department of Urology, the Second Hospital of Lianyungang City, Lianyungang 222006, China; 3.Department of Urology, the Affiliated Hospital of Medical College of Qingdao University, Qingdao 266071, China; 4.Department of Urology, the First People’s Hospital of Changzhou City, Changzhou 213000, China)

Objective To evaluate whether the revised 2010 Tumor Node Metastasis (TNM) staging system could lead to a more accurate prediction of the prognosis of renal cell carcinoma (RCC). Methods A total of 1,216 patients who had undergone radical or partial nephrectomy for RCC during 2003 and 2011 were enrolled. All patients had pathologically confirmed clear cell RCC (ccRCC). All cases were staged by 2010 TNM staging systems after pathological review, and survival data were collected. Univariate and multivariateCoxregression models were used to evaluate cancer-specific survival (CSS) and progression-free survival (PFS) after surgery. Continuous variables, such as age and tumor diameter, were calculated as mean values and standard deviations (s.d.) or as median values. Survival rates were calculated withKaplan-Meiermethod, and differences were assessed with log-rank tests. Results When using the revised 2010 staging system, we found that more than 92% of patients with T3 tumors were staged in the T3a subgroup, and their survival rates were not significantly different from those of patients with T2b tumors. In addition, T2 subclassification failed to independently predict the survival rate for RCC patients. When we used the size of tumor and site of invasion to subgroup the T3a patients, the prognosis of RCC patients could be evaluated more accurately. Conclusion There will be better prognosis if T3a patients are subgrouped by the size of tumor and site of invasion. We need more clinical data to identify the difference in survival rates between the T2a and T2b subgroups.

renal cell carcinoma; prognosis; TNM stage; improvement

2015-01-06

2015-02-11

国家自然科学基金(No.81372757;81201571)

殷长军，主任医师.E-mail：drcjyin@163.com

张明聪(1974-)，男(汉族)，硕士研究生，研究方向：泌尿系统肿瘤的基础与临床研究.E-mail:zmc2992@163.com

R737

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.05.003