TXN0M1(单发肺转移灶)肾癌如何选择治疗?

杨嗣星,刘凌琪

(武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉 430060)

·争鸣园地·

TXN0M1(单发肺转移灶)肾癌如何选择治疗?

杨嗣星,刘凌琪

(武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉 430060)

综述近期采用减瘤手术及生物靶向药物治疗转移性肾细胞癌(单发肺转移灶)的文献资料，关键词包括：转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma)，减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy)，靶向治疗(targeted therapy),转移灶切除(metastasectomy)。现有观点认为，对于转移性肾癌，尽管手术治疗是姑息性治疗，但在过去的几十年，减瘤性肾切除术显著提高了部分患者的总生存期。靶向药物的出现改变了转移性肾癌的治疗策略。对肾癌潜在生物学机制的深入研究推动了分子靶向药物的发展，与早期的免疫治疗相比，它能提高无进展生存期和总生存期，并能改善生活质量。临床上对于单发转移灶肾癌的治疗仍存在争议，多数认为若患者情况许可，可同期进行或分期进行肺转移灶切除。

转移性肾细胞癌；减瘤性肾切除术；靶向治疗；转移灶切除

随着诊疗水平的提高，肾癌的5年存活率已达到69.2%，但约有30%的肾细胞癌患者在初诊时已经出现有远处转移。有约30%诊断为局限性肾癌并接受肾切除手术的患者最终会进展而出现远处转移。转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)的预后不佳，其中位存活时间仅为6～10个月，2年中位生存率仅有10%～20%。临床上mRCC最常发生转移的部位有肺(45%)、骨(30%)、淋巴结(22%)、肝(20%)、肾上腺(9%)和脑(8%)[1]。转移的部位可能与肾细胞癌的组织学类型相关，透明细胞癌、乳头状细胞癌和嫌色细胞癌发生肺转移的比例分别是53.6%、33.3%和28.2%；而它们发生肝转移的比例则分别是9.7%、18%和33.3%[2]。中国泌尿外科疾病诊断治疗指南中明确提出，对于转移性肾癌目前尚无统一的标准治疗方案，但大多主张应采用综合治疗。外科手术主要是转移性肾癌的辅助性治疗手段，极少数患者可通过外科手术而获得较长期生存。尽管在靶向药物治疗时代，mRCC患者的生存期有明显提高，但是对于最常见的伴有单发肺转移灶的mRCC患者(如TXN0M1期mRCC)的临床治疗仍存在一些争议。本文将从减瘤性肾切除术、靶向药物和转移灶切除三个方面来探讨TXN0M1期(单发肺转移灶)mRCC患者的综合治疗方案。

1 减瘤性肾切除术

减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy，CN)是指为mRCC患者实施肾原发灶切除的手术治疗，常常作为mRCC患者综合治疗方案的一个组成部分[3-4]。早期CN主要是mRCC患者的姑息性治疗方法，以减轻患者的疼痛、血尿、副瘤综合征和肿瘤挤压临近脏器引起的相关症状[5]。一项大样本量的回顾性研究探讨了CN对mRCC患者生存期的影响。该研究纳入5 372例mRCC患者，2 447例行CN(45.5%)，2 925例未行CN(54.5%)。分析临床资料发现:CN组1、2、5、10年的总生存率分别为53.6%、36.3%、19.4%、12.7%；而非CN组分别为18.5%、7.4%、2.3%、1.2%。表明CN能将mRCC患者1、2、5、10年的总生存率分别提高约35.1%、28.9%、17.1%、11.5%[6]。

在过去的免疫治疗时代，两项随机对照研究报道CN联合免疫治疗能提高患者的生存期[7-8]。FLANIGAN等[9]在2004年对来自于美国西南肿瘤组和欧洲肿瘤研究治疗组的两项前瞻性随机对照研究进行了一项联合分析报道，该研究共纳入331例mRCC患者随机接受CN联合INF-α免疫治疗(165例)或仅接受INF-α免疫治疗(166例)，他们发现联合治疗组比单独应用免疫治疗组的患者在总体生存期方面提高约5.8月(13.6vs.7.8月)，死亡危险性降低31%。作者认为CN能显著提高接受免疫治疗mRCC患者的总生存期。

在当前的靶向治疗时代，大量研究仍然认为CN是mRCC患者综合治疗方案中的不可或缺的组成部分[5, 10-15]。一项回顾性对照研究纳入了52例mRCC患者，所有患者先接受INF-α治疗再接受靶向药物治疗，根据早期是否接受CN将患者分成两组。结果发现CN组年龄显著小于非CN组，而血红蛋白显著高于后者。CN组的中位总生存期为15.1月，而非CN组为5.4月，两组存在显著性差异。作者认为尽管分子靶向药物是当前mRCC患者最好的系统治疗方法，但是CN仍然是mRCC患者接受综合治疗方案中的重要组成部分[16]。另一项来自于日本的大型回顾性研究纳入164例mRCC患者，其中有肺转移者133例(81.1%)。所有患者均行CN，随后辅以免疫治疗和/或靶向药物治疗，中位总生存期为25.8月。作者认为CN联合分子靶向治疗能提高mRCC患者的生存期[13]。近期，国际转移性肾细胞癌数据库((International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC)对下属20个肿瘤治疗中心的1 658例mRCC患者的临床资料进行回顾性分析，其中行CN 982例，未行CN 676例；所有患者均接受靶向药物治疗，其中72%使用舒尼替尼。该研究发现CN组患者中位总生存期为20.6月，而非CN组患者为9.5月，两组有显著差异。按照IMDC确定的6项预后风险因素(血红蛋白水平低于正常值下限，血钙、中性粒细胞、血小板高于正常值上限，Karnofsky体能状态评分小于80%，确诊原发癌至开始系统性治疗的时间小于1年)，将两组患者分为低危、中危和高危亚组进行分层比较，分析死亡风险，结果显示CN组的预后明显优于非CN组(CN组低、中、高危的比例分别为9%、63%、28%,而非CN组分别为1%、45%、54%)[17]。该研究提示对于合并远处转移灶的晚期肾细胞癌患者行CN并辅以靶向药物治疗可使患者的生存获益。

CONTI等[18]的大型回顾性研究发现行CN的mRCC患者比例从1993年的29%升至2004年的39%，从2005年开始逐年下降，而这一时期正好与靶向药物问世的时间相吻合。临床资料显示在靶向药物治疗时代，接受CN患者的中位生存期明显提高(19月vs.13月)，而非CN患者的中位生存期提高不明显(4月vs.3月)。虽然在靶向治疗时代，CN有逐年下降的趋势，但是CN仍然能显著提高患者的中位存活时间。

对于在CN术中是否需要行淋巴结清扫的问题，有文献进行了报道。该研究纳入258例接受CN的mRCC患者，其中177例(69%)患者同时行淋巴结清扫，淋巴结阳性率为33%。同时行淋巴结清扫的患者5年生存率为21%，而未行清扫患者为31%。两组间没有显著性差异，提示在CN术中行淋巴结清扫不能提高患者的生存期。通过回归分析相关的危险因素，发现淋巴结阳性是判断患者预后差的一个指标，因此，淋巴结清扫有利于明确患者的临床分期[19]。

为了探讨组织学类型对mRCC患者行CN术后生存期的影响，有学者回顾性研究了505例接受CN的mRCC患者的临床资料：其中非透明细胞癌40例(80%)，透明细胞癌465例(92%)，中位随访时间是7.8年。两类患者的3年肿瘤特异性生存期没有显著性差异(25%vs. 22%)。但是，非透明细胞癌患者接受肾切除时的中位年龄更大(66岁vs.60岁)，中位肿瘤体积更大(11.5 cmvs. 9.2 cm),且有更高的淋巴结转移率(50%vs.16%)。所以，对于非透明细胞肾癌患者仍然提倡考虑将CN作为综合治疗的一部分[20]。

一项最新发表的研究表明，自2004～2010年以来，接受靶向药物治疗的患者显著增加(从10%升至98.2%)，接受免疫治疗的明显下降(从100%～1.9%)，而接受CN的患者在2005年达到最高约31.3%后逐年下降，在2010年仅为14.8%[21]。因此，在靶向治疗时代，选择合适的mRCC患者行CN治疗至关重要。在行CN前必须考虑到患者切除原发肿瘤后能否增强转移灶对系统性治疗的反应，进而延长寿命并改善生活质量？患者潜在的围手术期风险和死亡率如何，术后是否能及时接受系统性治疗？显然，为全身状况好、肾原发肿瘤病灶易于切除的mRCC患者行CN是合理有效的选择。就本文所述的TXN0M1期(单发肺转移灶)mRCC患者，如全身情况好，我们也推荐优先行CN治疗。

2 靶向药物治疗

靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点结合而发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。随着肿瘤分子生物学和分子药理学的迅猛发展，大量与肾癌相关的信号通路和分子靶点被发现，靶向药物也开始应该于临床。在2005年，美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)正式批准索拉非尼(sorafenib)用于治疗mRCC，并取得可观的疗效，从而拉开了肾癌分子靶向治疗时代的序幕。

目前，临床用于晚期肾癌靶向治疗药物主要针对两条信号通路(图1):一类是血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可抑制VEGFR2，从而抑制肿瘤血管的形成，发挥抗肿瘤作用，如：索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)和贝伐单抗(bevacizumab)等;另一类是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，主要通过抑制肿瘤细胞信号通路上的mTOR,从而抑制肿瘤细胞的生长增殖和血管形成，如：依维莫司(everolimus)和替西罗莫司(temsirolimus)等[22]。一项最新的综述总结了目前临床用于治疗肾癌的各种靶向治疗药物以及相关的临床试验结果(表1)[22]。

图1 肾细胞癌靶向药物治疗的信号通路[22]

表1 肾癌的主要分子靶向药物及其临床试验结果[22]

VEGFi：VEGF抑制剂；mTORi：mTOR抑制剂；PFS：无进展生存期。

如前所述，转移性肾癌患者采用舒尼替尼等分子靶向药物治疗能明显提高肿瘤控制率，显著改善患者的无进展生存期，同时显示出总生存期上的明显优势[21, 23]。对于TXN0M1期(单发肺转移灶)mRCC患者，应该首先应用舒尼替尼等一线靶向药物治疗。对于是否需要在减瘤性手术前行新辅助治疗以及新辅助治疗的周期，目前尚没有统一标准，有待于更多的随机对照临床研究数据来进一步阐明。

3 肺转移灶切除术

肺是mRCC患者最常发生的转移部位，通常无症状，可为单个或多个结节，病灶大小在0.5～2 cm左右。在三个常见的肾癌病理类型中，透明细胞癌最易发生肺转移[2]。由于肾癌对放疗、化疗和内分泌治疗都不敏感，对免疫治疗的反应也有限。在靶向药物问世以前，肺转移灶切除是唯一效果确切的治疗方法。但是，目前转移灶的手术治疗尚缺乏大宗研究证据，适应证也很难界定和选择。对于伴有单发肺转移(单个肺转移灶或局限性多个肺转移灶)的mRCC患者，可视患者的身体状况，将肺转移灶切除术与肾脏手术同时或分期进行。伴有单发肺转移的mRCC患者行转移灶切除术后5年生存率为21%～83%[24-26]。2002年，PFANNSCHMIDT等[27]报道行肺转移灶切除术的mRCC患者总的5年生存率为36.9%，完全切除肺转移灶的患者5年生存率为41.5%，而不能完全切除肺转移灶的患者仅为22.1%。术中发现有肺或纵膈淋巴结转移的患者5年生存率为24.4%，而未见淋巴结转移患者为42.1%。因此，对单发肺转移的mRCC行肺转移灶切除术是安全有效的治疗方法。PILTZ等[28]研究发现行肺转移灶切除的mRCC患者的3、5、10年生存率分别是54%、40%、33%。多因素分析显示是否完整切除转移灶、转移灶是否<4 cm和术中有无淋巴结转移是影响预后的重要指标。MARULLI等[29]报道行肺转移灶切除的mRCC患者的1、3、5年生存率分别是86.5%%、63%、53%。HORNBECH等[30]发现在伴有肺转移灶并行肺转移灶切除术的不同恶性肿瘤患者中来源于肾癌的5年生存率最高，达51.4%。对于一些特定的伴有肺转移的恶性肿瘤患者，肺转移灶切除术是安全有效的方法。一项单中心25年临床资料分析报告显示对于伴有肺转移的mRCC患者行肺转移灶切除术后的3、5、10年生存率分别是60%、47%和18%。手术切除来源于RCC的肺转移灶对于特定的患者是有效的。无瘤间期和病灶切除的完整程度是影响术后生存率的重要因素。对于术后出现肺转移灶病变复发的患者可以考虑再次行肺转移灶切除术[31]。有研究表明肺转移灶切除手术与靶向治疗和免疫治疗相比，患者的中位生存期显著提高(36.3vs. 30.4和18.0月)[32]；对于肺转移灶切除术后的预后情况，MEIMARAKIS等[33]发现是否完整切除病灶，转移灶>3 cm，原发肿瘤的淋巴结是否阳性，是否多处转移，是否突破胸膜，肿瘤是否穿透肺门或侵袭纵膈淋巴结等是判断术后患者生存期的独立影响因素。

4 我们的观点

在当前转移性肾癌的分子靶向治疗时代，患者是否需要接受减瘤性肾切除手术：由于缺乏1类证据，仍存在争议。大量的多中心临床回顾性研究证实：总体而言，对转移性肾癌患者实施减瘤性肾切除手术可明显提高患者的总生存期和无进展生存期。

除了考虑生存期的改善，对于中国这样的发展中国家，经济因素和患者心理因素也需要考虑。在中国，减瘤性肾切除手术的费用远低于靶向药物治疗的费用[24]。由于靶向药物的高昂费用，目前只能成为部分mRCC患者的治疗选择，另外一部分mRCC患者可能仅仅选择减瘤性肾切除手术，而放弃后续靶向治疗，因此最大程度切除肿瘤病灶对他们尤其重要。鉴于外科手术治疗更容易为肿瘤患者心理所接受，减瘤性肾切除术能大大增强mRCC患者与疾病做斗争的信心[25]。如果患者身体状况和经济状况良好，减瘤性肾切除联合靶向治疗是最佳选择。如果经济条件有限，单纯减瘤性肾切除术也是一个合理的选择。

肺是mRCC患者最常发生的转移部位。由于肾癌对放疗、化疗和内分泌治疗都不敏感，对免疫治疗的反应也有限。在靶向药物问世以前，肺转移灶切除是唯一效果确切的治疗方法。但是，目前转移灶的手术治疗尚缺乏大宗研究证据，适应证也很难界定和选择。对于伴有单发肺转移(单个肺转移灶或局限性多个肺转移灶)的mRCC患者，可视患者的身体状况，将肺转移灶切除术与患肾切除手术同时或分期进行。

随着系统性治疗的快速发展，以及各种微创手术技术的突飞猛进，mRCC的治疗也越发需要多学科、多方面的综合考量。鉴于mRCC治疗的非治愈性质，包括CN、靶向治疗在内的综合治疗仍然是目前最佳的选择。由于患者全身基础状况不同，肿瘤的类型及生物学特性等存在很大差异，而且患者还存在经济费用和生存预期等多方面的考虑，因此，临床医师需要全面评估mRCC患者的全身状况、肿瘤学特征，临床预后及患者意愿等多方面的因素后，再为患者制定合理的个体化综合治疗方案。

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(编辑 王 玮)

Therapeutic strategy for patients with pulmonary metastases of renal cell cancer (T2aN0M1)

YANG Si-xing,LIU Ling-qi

(Department of Urology, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

To review the recent literature on the treatment strategy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC), articles in PubMed and Wanfang databases were searched with key words of “metastatic renal cell carcinoma”,“cytoreductive nephrectomy”,“targeted therapy” and “metastasectomy”. Although surgical intervention has been performed in mRCC patients largely as a palliative measure, over the last decade, cytoreductive nephrectomy has demonstrated significant improvement in overall survival for appropriately selected patients. The introduction of novel molecular-targeted agents has revolutionised the management of patients with metastatic renal cell carcinoma. The development of new targeted therapy is the result of understanding biological pathways underlying RCC, and it can increase progression-free and overall survival and improve the quality of life compared with previous toxic immunotherapy. Cytoreductive nephrectomy for patients with simultaneous complete resection of a single metastasis may improve survival and delay systemic therapy. However, the therapeutic options for metastatic renal cell carcinoma are still controversial. The article will briefly review and discuss this issue.

metastatic renal cell carcinoma; cytoreductive nephrectomy; targeted therapy; metastasectomy

2015-05-06

2015-06-24

杨嗣星(1962-)，男(汉族)， 主任医师，教授，博士生导师.E-mail: sxyang2004@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.019