经尿道激光和传统电切手术治疗非肌层浸润型膀胱肿瘤的Meta分析

吴开杰，刘丽霞，范晋海，贺大林

(西安交通大学医学部第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

·临床研究·

经尿道激光和传统电切手术治疗非肌层浸润型膀胱肿瘤的Meta分析

吴开杰，刘丽霞，范晋海，贺大林

(西安交通大学医学部第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

目的 分析和对比经尿道激光和传统电切手术治疗非肌层浸润型膀胱肿瘤的有效性和安全性，为临床决策提供依据。方法 计算机检索Google、Embase、Pubmed、Web of Science和Cochrane Library等国外数据库相关英文文献，纳入相关随机对照试验和临床观察性研究文献。采用Revman5.3软件进行Meta分析，分别评价手术时间、尿管留置时间、住院时间、膀胱穿孔、闭孔神经反射、尿道狭窄和肿瘤复发等指标。结果 纳入相关文献10篇(经尿道激光手术610例，经尿道膀胱肿瘤电切术667例)。Meta分析结果显示，两者在手术时间、术后尿道狭窄及肿瘤复发率上无差异，但激光手术组术后留置尿管(P=0.0001，95%CI：-1.58～-0.51)和住院时间(P=0.000 1，95%CI：-1.58～-0.51)显著缩短，术中膀胱穿孔(P=0.000 5，OR=0.14，95%CI：0.04～0.42)、闭孔神经反射(P<0.000 01，OR=0.04，95%CI：0.01～0.12)和术后膀胱刺激征(P<0.000 01，OR=0.14，95%CI：0.08～0.24)显著减少。结论 经尿道激光手术治疗非肌层浸润型膀胱肿瘤在围手术期安全性及术后恢复速度方面均优于传统电切，但两者在肿瘤预后和手术时间方面相似。然而，这一结论尚需大规模、多中心的临床随机对照试验来进一步验证。

非肌层浸润型膀胱肿瘤；激光；经尿道膀胱肿瘤电切术；Meta分析

膀胱肿瘤是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中约75%～85%为非肌层浸润型膀胱肿瘤(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是目前治疗NMIBC 的金标准，但术后肿瘤复发以及术中闭孔神经反射甚至膀胱穿孔问题始终困扰着泌尿外科医生[1]。近年来，经尿道激光手术(包括钕激光、钬激光、2 μm激光、绿激光等多种激光)被应用于NMIBC患者。同时，基于激光的多种外科手术技术创新如汽化、整块剜除等也相继被提出[2]。但有关这些新型激光手术的优劣尚存在争议，其是否可能替代TURBT成为NMIBC的标准治疗方案尚未定论。本研究试图检索现有的相关英文文献，通过系统评价和Meta分析的方法比较两者在治疗NMIBC的有效性和安全性，从而为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 本研究系统检索了英文公开发表的有关经尿道激光和传统电切手术治疗NMIBC的随机对照试验和临床观察性研究，检索词为“transurethral resection of bladder tumor”、“laser”、“bladder cancer”和“non-muscle invasive bladder cancer”。计算机检索Google、Embase、Pubmed、Web of Science和Cochrane Library等国外数据库所有相关英文文献及文献中的参考文献，检索时间均为建库时间至2014年12月。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型:随机对照试验或临床观察性研究，不考虑是否采用随机化或盲法；②研究对象: 诊断为NMIBC并接受手术治疗；③干预措施:随机分组行经尿道激光手术和传统TURBT手术；④结局指标:手术时间(min)、留置尿管日(d)、平均住院日(d)、术中及术后并发症、术后随访12月及24月的肿瘤复发率。排除标准：诊断为上尿路肿瘤或肌层浸润型膀胱肿瘤。

通过阅读文献的题目及摘要，筛选满足纳入标准的相关文献进行全文阅读，然后依据排除标准排除不符合要求的文献，最终筛选获得相关研究文献10 篇[3-12](经尿道激光手术610例，TURBT 667例)，均为英文文献。

1.3 入选文献的质量评价及相关资料的提取、分析 由2名评价员独立评价文献质量和提取资料，纳入的随机性对照研究方法学质量评分采用Jadad评分，非随机对照研究方法学质量评分采用Newcastle-Ottawa评分，如遇分歧，通过讨论解决或咨询相关专家。

1.4 文献方法学质量评价 采用Cochrane协作网提供的系统评价专用软件RevMan 5.3版本进行Meta分析，将资料进行定量综合。首先，采用χ2检验进行各试验结果间的异质性检验，若数据间有异质性，即P<0.05则采用随机效应模型分析，若P>0.05则说明数据间有同质性，采用固定效应模型分析。计数资料以比值比(odds ratio,OR)作为疗效分析统计量，计量资料以加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为疗效分析统计量，各效应量以其95%可信区间(confidence interval，CI)表示。

2 结 果

2.1 入选文献的基本特征 在多个数据库累计初筛出145项临床研究，根据纳入与排除标准，最终有10篇相关研究文献被纳入本研究，均为英文文献(文献筛选流程见图1)。包括3项随机性对照研究(Jadad评分均为3分)和7项非随机对照研究(Newcastle-Ottawa评分均为9分)[3-12]，经尿道激光手术组总计610例患者，TURBT组总计667例患者(其基本特征见表1)。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 手术时间 共有9篇研究描述了手术时间。分析结果显示，各研究之间有统计学异质性存在(P<0.000 1，I2>50%)，故以随机效应模型进一步分析。两组患者手术所需时间差异无统计学意义(95%CI：-2.21～2.02，P=0.93)。由此可得出，经尿道激光手术与传统TURBT的手术时间相似，见图2。

图2 经尿道激光手术与TURBT手术时间比较的森林图

2.3 术后留置尿管和住院时间 分别有8篇研究描述了尿管留置时间，8篇研究描述了住院时间。分析结果显示，各研究之间均有统计学异质性存在(P<0.000 01，I2>50%)，选择随机效应模型进一步分析。两组患者术后留置尿管时间差异有统计学意义(95%CI：-1.58～-0.51，P=0.000 1)，术后住院时间差异亦有统计学意义(95%CI：-1.58～-0.72，P<0.000 01)。因此，经尿道激光手术较传统TURBT术后留置尿管和住院时间均显著缩短(图3、图4)。

图3 经尿道激光手术与TURBT术后留置尿管时间比较的森林图

图4 经尿道激光手术与TURBT术后住院时间比较的森林图

2.4 术中闭孔神经反射和膀胱穿孔 分别有7篇研究描述了术中闭孔神经反射，9篇研究描述了膀胱穿孔。分析结果显示，各研究之间统计学无异质性(P>0.05，I2<50%)，以固定效应模型进一步分析。两组患者术中发生闭孔神经反射概率差异有统计学意义(OR=0.04，95%CI：0.01～0.12，P<0.000 01)，发生膀胱穿孔概率差异亦有统计学意义(OR=0.14，95%CI：0.04～0.42，P=0.000 5)。因此，经尿道激光手术较传统TURBT术中发生闭孔神经反射和膀胱穿孔均显著减少(图5、图6)。

2.5 术后膀胱刺激征和尿道狭窄 共有2篇研究描述了住院时间术后膀胱刺激征，5篇研究描述了术后尿道狭窄。分析结果显示，各研究之间统计学无异质性(P>0.05，I2<50%)，以固定效应模型进一步分析。两组患者术后发生膀胱刺激征差异有统计学意义(OR=0.14，95%CI：0.08～0.24，P<0.000 01)，但术后尿道狭窄差异无统计学意义(OR=0.54，95%CI：0.14～2.07，P=0.37)。由此可得出，经尿道激光手术较传统TURBT术后膀胱刺激症状显著减少，但两者发生尿道狭窄概率相当(图7、图8)。

2.6 术后随访12月和24月肿瘤复发率 共有5篇研究描述了术后随访12月的膀胱肿瘤复发率，8篇研究描述了术后随访24月的膀胱肿瘤复发率。分析结果显示，随访12月的各研究之间统计学无异质性(P>0.05，I2<50%)，以固定效应模型进一步分析；随访24的各研究之间统计学有异质性存在(P=0.02，I2>50%)，以随机效应模型进一步分析。两组患者术后随访12月肿瘤复发率差异无统计学意义(OR=0.98，95%CI：0.52～1.86，P=0.95)，术后随访24月肿瘤复发率差异亦无统计学意义(OR=0.62，95%CI：0.35～1.10，P=0.10)。因此，经尿道激光手术与传统TURBT术后肿瘤复发率相似(图9、图10)。

图5 经尿道激光手术与TURBT术中发生闭孔神经反射比较的森林图

图6 经尿道激光手术与TURBT术中发生膀胱穿孔比较的森林图

图7 经尿道激光手术与TURBT术后发生膀胱刺激征比较的森林图

图8 经尿道激光手术与TURBT术后发生尿道狭窄比较的森林图

图9 经尿道激光手术与TURBT术后随访12月肿瘤复发率比较的森林图

图10 经尿道激光手术与TURBT术后随访24月肿瘤复发率比较的森林图

3 讨 论

使用电切环的传统TURBT是目前NMIBC外科治疗的金标准，但其处理侧壁肿瘤易引起闭孔神经反射，严重的可能造成膀胱穿孔。此外，传统电切对组织的热损伤也对术后准确的病理诊断造成影响[1]。因此，积极寻找效果佳且并发症少的替代技术一直是泌尿外科医生努力的目标。

早在36年前，经尿道激光手术就被率先应用于治疗膀胱肿瘤，尽管欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology, EAU)指南认为，其仍处于临床试验阶段，仅适用于部分不适宜行TURBT的患者[13]，但其临床优势却显而易见：①局部麻醉即满足手术要求，甚至此类手术可在门诊开展[14]；②规避了电切的电流刺激，因此，闭孔神经反射和膀胱穿孔极少发生；③其更适宜于部分高危患者，如使用抗凝药物的患者。尽管如此，当前仍缺乏大规模随机对照试验可证实两者在有效性和安全性孰优孰劣，因此本研究尝试利用Meta分析的策略比较两者的差异，为临床决策提供循证医学证据。

在本研究中，总计10篇英文文献纳入其中，包括1篇钕激光、4篇钬激光、4篇铥激光、2篇绿激光(其中1篇文献同时涉及钬激光和铥激光)[3-12]。众所周知，不同激光的波长和切割深度直接影响治疗的效果和安全性。目前，钬激光、铥激光和绿激光在膀胱肿瘤手术应用较普遍，其中铥激光和绿激光凭借其快速而准确的切割性能而受到泌尿外科医生的偏爱。钕激光已不再被用于膀胱肿瘤的治疗，因为其切割深度4～18 mm很容易造成膀胱穿孔[13]。在本项研究中，我们发现经尿道激光手术治疗NMIBC临床效果(如术后肿瘤复发率)与传统TURBT相当，两者的手术时间也接近，这提示对于绝大多数泌尿外科医生来说，两种手术技术难度相当。但激光手术组术后恢复速度明显加快，且手术安全性更高。因为激光手术组术后尿管留置时间、住院时间明显缩短，而术中发生闭孔神经反射或膀胱穿孔、术后发生膀胱刺激征等并发症概率显著减少。

当然，绝大多数激光手术尤其是汽化术面临着术后没有足够组织标本用于病理学检查的难题，而这恰恰对NMIBC患者临床分期的评定和预后的准确预测至关重要。为此，包括激光整块剜除在内的多种创新技术得以开展，不仅克服了传统分层电切将肿瘤切碎的缺陷，也能保存完整的肿瘤标本及基底用于准确的病理学检查[15]。我们前期的研究改变了传统绿激光测出的工作模式，改用直出绿激光剜除膀胱肿瘤，使肿瘤标本保持着完整的黏膜层、黏膜下层及肌层的立体层次，有利于术后病理学家对肿瘤临床分期的准确判断[16]。相似地，CHEN等学者使用铥激光同样可整块剜除膀胱肿瘤，以便更好地区分Ta期和T1期NMIBC，因为Ta和T1期肿瘤的预后及术后的辅助治疗方案截然不同[7]。当然，目前激光剜除手术时间稍长于普通TURBT，在临床实际工作中应用尚不普及，因此，未来在新型激光技术研发和配套设备上需进一步改进和提升。

综上所述，经尿道激光手术治疗NMIBC在肿瘤预后和手术时间上与传统TURBT相似，但其在术后留置尿管、住院时间、膀胱穿孔、闭孔神经反射以及膀胱刺激征等指标方面均优于TURBT。因此，作为一种新型微创技术，激光手术可能在未来成为治疗NMIBC重要的外科技术之一。但是，限于本研究包括的随机对照性试验相对较少、随访时间相对较短，尚无法得出激光手术可以替代TURBT的结论，有待于更多的大规模多中心前瞻性临床试验来论证。

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(编辑 王 玮)

Novel transurethral laser surgery versus conventional TURBT for treating non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review andmeta-analysis

WU Kai-jie, LIU Li-xia, FAN Jin-hai, HE Da-lin

(Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University Health Sciences center, Xi’an 710061, China)

Objective To explore the overall efficacy and safety of laser surgery versus conventional transurethral resection of bladder tumor (TURBT) in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). Methods Studies on the treatment of NMIBC with laser surgery or TURBT were searched in databases including Google, Embase, Pubmed, Web of Science and Cochrane Library. The pooled data on operation duration, catheterization time, hospital stay, bladder perforation, obturator nerve reflex, bladder irritation, urethral stricture and tumor recurrence were compared. Results A total of 10 studies involving 610 NMIBC cases treated with laser surgery and 667 cases treated with TURBT were included. During the 12- and 24-month follow-up, there was no significant difference in tumor recurrence rate between the laser surgery group and TURBT group. Laser surgery was associated with shorter catheterization time (P=0.000 1, 95%CI:-1.58～-0.51) and hospital stay (P<0.000 01, 95%CI: -1.58～-0.72), less bladder perforation (P=0.000 5,OR=0.14, 95%CI: 0.04～0.42), obturator nerve reflex (P<0.000 01,OR=0.04, 95%CI: 0.01～0.12) and bladder irritation (P<0.000 01,OR=0.14, 95%CI: 0.08～0.24), but there was no significant difference in other variables between the two groups. Conclusion The efficacy of laser surgery is similar to that of TURBT in relation to oncological outcome and operation time, but it offers several advantages in faster postoperative recovery and fewer perioperative complications over TURBT. Moreover, much more large-scale and multi-center randomized controlled trials are desired to support our conclusion.

non-muscle invasive bladder cancer; laser; transurethral resection of bladder tumor;meta-analysis

2015-01-24

2015-04-20

贺大林，教授.E-mail：hedl@mail.xjtu.edu.cn

吴开杰(1982-)，男(汉族)，博士学位，副教授.研究方向：泌尿系肿瘤临床与基础.E-mail：kaijie_wu@163.com

R737.14

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.011