重组人脑利钠肽辅助治疗新生儿持续肺动脉高压20例

刘艳红，赵先锋，贾美云，关海山，梁桂娟，闫安平

(1.南方医科大学附属郑州人民医院新生儿科，郑州 450000；2.河南省人民医院心内二科，郑州 450003)

重组人脑利钠肽辅助治疗新生儿持续肺动脉高压20例

刘艳红1，赵先锋2，贾美云1，关海山1，梁桂娟1，闫安平1

(1.南方医科大学附属郑州人民医院新生儿科，郑州 450000；2.河南省人民医院心内二科，郑州 450003)

目的 评价重组人脑利钠肽(rhBNP)辅助治疗新生儿持续肺动脉高压(PPHN)的有效性和安全性。方法 PPHN患儿38例，随机数字表法将患者随机分为治疗组20例，对照组18例。在常规治疗的基础上，治疗组给予冻干rhBNP 0.01～0.03 μg·kg-1·min-1，48 h持续泵入；对照组予硫酸镁注射液 20～50 mg·kg-1·h-1。比较两组治疗前后氧分压、二氧化碳分压、肺动脉压(PAP)、体循环收缩压(SBP)、氧合指数(OI)的变化。结果 治疗48 h后，治疗组和对照组氧分压分别为(9.10±0.81)，(8.21±1.00) kPa；二氧化碳分压分别为(5.13±0.49)，(6.00±0.40) kPa，OI分别为(200.7±6.9)，(162.8±3.3)，均差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗组血气指标和OI均明显改善，PAP下降，SBP无明显下降。结论 rhBNP辅助治疗新生儿PPHN有良好疗效，可有效降低PAP，改善临床症状，且对SBP无明显影响。

重组人脑利钠肽；肺动脉高压；新生儿

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是新生儿的急危重症之一，主要临床表现为全身发绀，吸入高浓度氧气后发绀不易缓解。本病可导致新生儿出现低氧血症和心功能不全，严重威胁患儿的生命与健康。近年来，随着肺动脉扩张药在新生儿科的应用，尤其是一氧化氮吸入治疗，使得PPHN取得了良好疗效，但因一氧化氮吸入费用高，且需要特殊装置，难以在基层医院广泛开展应用。重组人脑利钠肽已用于治疗成人肺动脉高压，但在新生儿方面鲜见报道。2008年3月—2011年6月，笔者采用重组人脑利钠肽治疗新生儿PPHN，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 PPHN诊断标准：①超声心动图测肺动脉收缩压>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②常频机械通气下，吸气峰压≥1.96 kPa，呼气末正压≥0.490 kPa，吸气时间0.45 s，呼吸频率50次·min-1，吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO2)≥60%，经皮氧饱和度(transcutaneous oxygen saturation，TcSaO2)<80%；③高氧过度通气试验阳性；④超声检查无心脏及大血管解剖学异常；排除先天性心脏病；⑤超声心动图显示动脉导管或卵圆孔水平存在右向左分流[1-2]。排除标准：有腹胀、应激性溃疡者；资料不全者。选择郑州人民医院新生儿科重症监护病房的PPHN 患儿38例，经医院伦理道德委员会同意；法定监护人签署知情同意书。38例PPHN 患儿中新生儿胎粪吸入综合征19例，新生儿呼吸窘迫综合征10例，先天性膈疝4例，新生儿湿肺5例。按随机数字表法将患者随机分为两组：治疗组20例，其中男14例，女6例，胎龄31～42周，平均(37.5±3.1)周；出生体质量2 140～4 150 g，平均(3 016.5±7.9)g 。对照组18例，男13例，女5例，胎龄32～41周，平均(39.1±2.8)周；出生体质量2 630～4 100 g，平均(3 142.6±9.3)g；两组患儿在原发疾病、性别、胎龄及出生体质量经χ2检验，均差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 治疗方法 ①机械通气：所有入选患儿均给予积极治疗原发病，保暖，支持治疗，常规给氧治疗无效后采用 SLE婴儿型呼吸机辅助通气，呼吸机常用参数设置：呼吸率 60～80次·min-1，呼气末正压0.294～0.490 kPa，吸气峰压 1.96～2.45 kPa，吸气时间0.4～0.5 s，FiO260%～80%。②治疗组给予冻干重组人脑利钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司生产，批准文号：国药准字S20050033)0.01～0.03 μg·kg-1·min-1，48 h持续泵入[2]；对照组予硫酸镁注射液(成都倍特药业有限公司，批准文号：国药准字H32023414) 20～50 mg·kg-1·h-1。

1.3 检测项目 所有入选患儿均动态监测血气分析，床旁胸部X线检查，用同一型号监护仪经皮监测左右上肢血氧饱和度。仪器包括AcusonSequoia 520 型彩色多普勒超声心动图机，美国产I-STAT corporation型微量血气分析仪，SLE小儿呼吸机、PHIILIPS MP5心电监护仪。检测项目：①肺动脉压力定量监测，利用三尖瓣反流，以连续多普勒超声计算测定最大反流流速，以简化的柏努利方程计算肺动脉压力 ，肺动脉收缩压(pulmonary arterial pressure，PAP)=4× 反流血流速度2+中心静脉压(central venous pressure，CVP)(假设 CVP 为5 mmHg)。②间断查动脉血气分析，记录患儿所需FiO2、动脉血氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、 计算氧合指数(oxygenation index，OI)。③连续监测患儿左下肢血压作为体循环收缩压(systolic blood pressure，SBP)，连续监测TcSaO2的变化。④彩色多普勒超声心动图检测及血气分析记录时点包括治疗前、治疗后24，48 h以及治疗结束时。两组病例均测定PAP，同时记录SBP，并计算肺动脉/体循环收缩压比值(PAP/SBP)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 16.0版统计软件，根据资料性质，计量资料采用单因素方差分析和t检验；计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺动脉压和血压的变化 与治疗前比较，治疗组PAP、PAP/SBP在治疗后各时间点均明显下降(-9.82≤t≤7.54,均P<0.05)；对照组PAP、PAP/SBP在治疗后各时间点无显著变化(P>0.05)。两组SBP治疗后各时间点与治疗前比较，均差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2.2 OI和气体交换指标的变化 两组PaO2和OI在治疗后均明显上升，并随着治疗时间延长逐渐上升，与治疗前比较有差异有统计学意义(-5.31≤t≤4.64，P<0.05)。且治疗组治疗后各时间点PaO2和OI上升较对照组更明显(-10.36≤t≤8.72，P<0.05)。两组PaCO2在治疗后均明显下降，与治疗前比较均差异有统计学意义(-4.29≤t≤7.85，均P<0.05)，而两组平行比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 转归 治疗组20例未出现明显并发症，且无一例死亡；对照组18例中并发肺出血2例，气漏1例，死亡2例。

3 讨论

PPHN是由于气道阻力增加，持续肺血管阻力增高，肺动脉压超过体循环压，导致心脏右向左分流，临床主要表现为严重低氧血症，即使吸入高浓度氧，发绀不能减轻。PPHN占新生儿心肺疾病并发症的2‰，病因较复杂。目前治疗PPHN 的目标是降低肺动脉的压力，同时要维持体循环压力正常，从而逆转心脏的右向左分流，改善患儿的缺氧症状[1]。PPHN病理生理特征包括内皮一氧化氮产生减少和肺动脉平滑肌细胞及右室心肌5型磷酸二酯酶(PDE-5)表达及活性增加[3]。梁红等[4]研究表明，持续肺动脉高压新生儿血清脑利钠肽水平明显升高，在判别PPHN的发生及指导合理治疗、判断预后中有重要临床意义。国外研究认为肺血管压力与脑利钠肽密切相关，当总肺血管阻力下降时，血清水平也随之下降[5]。新生儿如呼吸困难并发严重发绀，BNP水平明显升高，应高度怀疑继发PPHN[6]。

组别与时间例数PAPSBPmmHgPAP/SBP对照组18 治疗前 64±2 66±5 0.90±0.08 治疗24h 57±3 63±7 0.87±0.14 治疗48h 53±1 60±9 0.82±0.06治疗组20 治疗前 63±6 67±1 0.89±0.12 治疗24h 34±7*1*2 65±8 0.57±0.10*1*2 治疗48h 27±4*1*2 62±10 0.40±0.09*1*2

与本组治疗前比较，*1P<0.05；与对照组同时间点比较，*2P<0.05

表2 两组治疗前后的肺氧合和气体交换功能指标变化±s

与本组治疗前比较，*1P<0.05；与对照组同时间点比较，*2P<0.05

重组人脑利钠肽是通过重组DNA技术合成的由32个氨基酸组成的序列，其作用机制为：通过与血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶耦联受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷浓度升高；环磷酸鸟苷作为第二信使可选择性扩张肺血管，降低肺动脉压力，逆转肺循环血流动力学紊乱，提高心脏指数；同时可降低患者血浆内皮素-1水平，抑制内皮素-1引起的血管收缩、抑制局部炎症和血管重塑[7]。KHUSH 等[8]应用重组人脑利钠肽治疗肺动脉高压患者，发现治疗后30 min肺动脉压力显著降低，肺动脉及全身一氧化氮水平升高，环磷酸鸟苷水平也显著升高，提示重组人脑利钠肽能有效降低肺动脉压力，同时认为一氧化氮可能也参与脑利钠肽的扩血管作用。REYNOLDS等[9]报道了1例重度肺动脉高压患儿静脉注射重组人脑利钠肽后，肺动脉压力明显降低，临床症状显著改善，用药期间没有发生不良反应。目前有研究指出给予肺动脉高压模型动物注入重组人脑利钠肽可降低肺动脉高压，提示外源性脑利钠肽可治疗肺动脉高压[10-11]。本研究中，治疗组的PAP、SPAP/SBP在治疗后明显降低，而SBP无明显改变，血气指标明显改善，与相关报道一致。

总之，重组人脑利钠肽能降低肺动脉高压，且对体循环压力无明显影响，又能改善PPHN患儿的OI和气体交换功能，具有一定的临床应用价值。

[1] 中华医学会儿科分会新生儿学组.新生儿持续肺动脉高压诊疗常规(草案) [J].中华儿科杂志，2002，40(7)：438-439.

[2] JEFFERIES J L，DENFIELD S W，PRICE J F，et al.A prospective evaluation of nesiritide in the treatment of pediatric heart failure[J].Pediatr Cardiol，2006，27(4)：402-407.

[3] CROSSWHITE P，SUN Z.Nitric oxide oxidative stress and inflammation in pulmonary arterial hypertension[J].J Hypertens，2010，28(1)：201-212.

[4] 梁红，周伟，唐娟，等.脑钠肽在新生儿持续肺动脉高压诊断和治疗中的意义[J].实用儿科临床杂志，2011，26(11)：874-876.

[5] GOTO K，ARAI M，WATANABE A，et al.Utility of echocar-diography versus BNP level for the prediction of pulmonary arterial pressure in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Int Heart，2010，51(5)：343-347.

[6] KO H K，LEE J H，CHOI B M，et al.Utility of the rapid B-type natriuretic peptide assay for detection of cardiovascular problems in newborn infants with respiratory difficulties[J].Neonatology，2008，94(1)：16-21.

[7] 李丽，张琼.新活素的临床应用[J].中国社区医师(医学专业)，2010，29(12)：254.

[8] KHUSH K K，MARCO T D，VAKHARIA K T，et al.Nesiri-tide acutely increase pulmonary and systemic levels of nitric oxide in patients with pulmonary hypertension[J].J Card Fail，2006，12(7)：507-513.

[9] REYNOLDS E W，CONELY E T，VRANICAR M.Nesiritide for the treatment of pulmonary hypertension and corpulmonale in an infant[J].Pediatr Cardiol，2007，28(2)：229-233.

[10] PETER A，ME-CULLOUGH M D.Diagnostic and therap-eutic utility of B-type natriretic peptide in patients with renal insufficiency and decompensated heart failure[J].Rev Card Med，2004，5(1)：16-25.

[11] BERNUS A，WAGNER B D，ACCURSO F，et al.Brain natriuretic peptide levels in managing pediatric patients with pulmonary arterial hypertension[J].Chest，2009，135(3)：745-751.

DOI 10.3870/yydb.2015.05.016

2013-11-28

2014-06-03

刘艳红(1972-)，女，河南焦作人，副主任医师，硕士，研究方向：新生儿疾病。电话：(0)15837191135，E-mail：lyhzwx@163.com。

闫安平(1963-)，男，河南洛阳人，主任医师，学士，研究方向：新生儿疾病。电话：(0)18736068636，E-mail：lyanping@163.com。

R985；R977.4

B

1004-0781(2015)05-0626-03