三种促排卵方案用于卵巢低反应助孕患者效果比较

陈东思，祁秀娟，刘建新，丁钰，马文聪

(青岛大学医学院附属医院，山东青岛266061)

卵巢低反应是卵巢对促性腺激素刺激反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、临床妊娠率低。体外受精—胚胎移植(IVF-ET)是卵巢低反应患者常用的治疗方法，治疗过程中超促排卵方案的选择是临床讨论的热点。2013年1月～2014年10月，我们对322例POR患者采用不同排卵方案治疗，现分析其治疗结果，探讨卵巢低反应患者IVF-ET中最理想的促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院同期收治的拟行体外受精/卵胞浆内单精子显微注射—胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治疗的卵巢低反应患者322例，年龄35～44岁，不孕1～15 年，体质量指数(BMI)18.36 ～31.89;6.5 U/L≤促滤泡激素(FSH)≤15 U/L;于月经第2天B超监测双侧卵巢窦卵泡个数≤5个、最大卵泡直径＜8 mm、子宫内膜厚度≤5 mm，E2≤30 pg/mL。排除因女方生殖器异常、内分泌代谢异常、自身免疫性疾病等及男方精子严重异常所致不孕患者。按促排卵方案的不同将322例患者分为微刺激组108例、短方案组62例和超短方案组152例。三组临床资料具有可比性。

1.2 促排卵方案及IVF-ET 微刺激组:于月经第2天口服来曲唑2.5 mg，2次/d，连服5 d;同时口服氯米芬25 mg至HCG日后36～38 h行穿刺取卵术，月经第4天根据卵泡生长情况开始肌注促性腺激素(HMG)225 U至HCG日，HCG日开始口服芬必得0.3 g，1次/8 h。短方案组:于月经第2天开始皮下注射醋酸曲普瑞林(GnRH-a)0.1 mg，1次/d，同时予注射尿促卵泡素或HMG 300 U促排卵。超短方案组:于月经第3天皮下注射GnRH-a 0.1 mg，1次/d，连用 3 d，同时予 HMG 300 U 至 HCG日。微刺激方案促排卵108周期，短方案促排卵62周期，超短方案促排卵152周期，三组均根据卵泡生长情况及血E2水平随时调整促排卵用药剂量。当主导卵泡直径≥18 mm时停止促排卵，当晚9时微刺激组皮下注射达必佳0.1 mg;短方案组于肌内注射艾泽250 μg;超短方案组肌内注射HCG 10 000 U。HCG注射后34～36 h于超声引导下行卵泡穿刺取卵术。取卵后4～6 h根据患者病情选择常规体外受精(IVF)或卵母细胞质单精子注射(ICSI)，受精后14～16 h观察受精情况，未受精者行补救ICSI术。按照胚胎形态学评分标准将胚胎分为6级，1、2级为优质胚胎。取卵后3 d行胚胎移植及黄体支持。对于不适宜鲜胚移植周期胚胎及多余胚胎予以冻存备用。移植后3 d根据血孕酮水平调整黄体支持用量。移植后11 d检测血 HCG水平，阳性(≥20 mIU/mL)者4 d后再行 HCG检测，了解胚胎生长情况。15 d后超声检查，宫内或附件区有明显孕囊者为临床妊娠，并继续黄体支持至8周以上。

1.3 相关指标观察 观察三组排卵周期周期取消率、总Gn天数、HCG日子宫内膜厚度及血E2、LH、P水平、平均获卵数、成胚率(胚胎数/获卵数)、优胚率(优质胚胎数/胚胎数)、生化妊娠率(移植后11 d HCG阳性周期数/移植周期数)、临床妊娠率(移植后4周超声见孕囊周期数/移植周期数)。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0软件行统计学处理，计量资料采用±s表示，组间比较采用单因素方差分析，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

微刺激组总取消周期32例，其中未获卵3例、跑乱2例、自动放弃周期1例，无优质胚胎26例，周期取消率29.6%(32/108);短方案组总取消周期12例，其中未获卵2例，无优质胚胎10例，周期取消率19.4%(12/62);超短方案组总取消周期24例，其中未获4例卵，无优质胚胎20例，周期取消率为15.8%(24/152)。微刺激组周期取消率明显高于其余两组(P均＜0.05)，短方案组周期取消率略高于超短方案组，但差异无统计学意义。微刺激组总Gn天数最短，超短方案组总Gn天数最长(P＜0.05)。HCG日E2水平微刺激组明显低于其余两组(P均＜0.05)。超短方案组HCG日LH水平明显低于其余两组(P均＜0.05)。三组HCG日子宫内膜厚度及血P水平无显著差异，见表1。微刺激组平均获卵数少于其余两组(P＜0.05)，短方案组平均获卵数稍高于超短方案组，但差异无统计学意义。三组成胚率、优胚率、生化妊娠率、临床妊娠率差异无统计学意义。

表1 三组相关指标检测结果比较(±s)

表1 三组相关指标检测结果比较(±s)

组别 n 总Gn天数(d)HCG日E2(pg/mL)HCG日LH(mIU/mL)HCG日P(ng/mL)HCG日内膜厚度(mm)获卵数(个)微刺激组 108 9.57±2.78 924.18± 658.99 7.28±5.78 0.92±0.50 7.23±1.26 2.78±1.42短方案组 62 10.50±2.10 2166.53±1 417.98 5.56±2.70 0.89±0.61 9.26±1.96 3.60±1.10超短方案组 152 11.37±2.11 1636.18±1 141.64 1.12±1.00 0.89±0.69 10.17±1.30 3.25±1.54

3 讨论

根据博洛尼亚标准［1］至少满足以下3条中的2条即可诊断为卵巢低反应:①高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其他危险因素;②前次IVF周期卵巢低反应，常规方案获卵≤3个;③卵巢储备下降，即窦卵泡数＜5个或抗苗勒管激素(AMH)＜0.5 ng/mL。在IVF-ET治疗周期中，卵巢低反应患者获卵数及可移植胚胎数少、周期取消率高、妊娠率低。正常卵巢反应者IVF-ET成功率达35% ～42%，且逐年升高［2］。但文献报道卵巢低反应患者的妊娠率仅为10% ～30%［3］。目前临床常采用年龄、AFC数及FSH水平评估卵巢储备功能，AMH是早期诊断POR的重要指标。对于卵巢低反应患者，目前可用的促排卵方案有超短方案、微刺激方案、短方案、自然排卵周期取卵、拮抗剂方案等。Polyzos等［4］认为，自然周期取卵活产率仅为6.8% ～7.9%;不应作为卵巢低反应患者的最佳治疗方案;而拮抗剂方案在国内尚未广泛采用。微刺激方案具有给药简单、Gn时间短、费用低、周期重复性高等优点，但有报道指出［5］，该方案因早发LH峰，周期取消率达20%～40%。而超短方案需在周期前3 d使用Gn-RH-a，一方面可使内源性Gn迅速分泌，FSH骤然升高，利于卵泡募集;另一方面又由于GnRH-a可使降调节持续至周期第11～15天，对卵泡期LH波动及HCG日前LH峰的出现起到抑制作用;GnRH-a仅使用3 d，不影响HCG日前后垂体功能，对黄体期内源性LH影响小。另外，与超短方案相比微刺激方案子宫内膜容受性降低更明显。Kovacs等［6］研究发现，子宫内膜厚度与胚胎成功种植呈正相关;此与微刺激方案使用克罗米酚、来曲唑有关。Orvieto等［9］报道称，CC和LE均可影响子宫内膜发育，使其容受性降低，且CC作用更强;超短方案总Gn用量及Gn天数大于微刺激组、周期治疗费用高，但其周期取消率较低，且获卵数显著多于微刺激方案。有朱琴玲［8］报道，超短方案每取卵周期累积妊娠率显著高于微刺激方案。故与微刺激方案比较，超短方案更容易被患者接受。超短方案与短方案比较，即平均获卵数、成胚率、优胚率等指标及临床结局无明显差异;仅HCG日LH水平显著低于短方案;虽二者周期取消率、总Gn用量及Gn天数无明显差异，但短方案需皮下注射醋酸曲普瑞林至HCG日，整个促排卵周期所需费用明显高于超短方案，这无疑增加了患者的经济负担。Orvieto等［9］报道，采用超短方案者IVF结局好于短方案者，本研究超短方案组与短方案组的妊娠结局无明显差异，可能与样本量小有关。

综上所述，超短方案可通过抑制早发LH峰，改善子宫内膜容受性而降低周期取消率;可获得更多卵子，形成优质胚胎而提高每周期累积妊娠率，减少IVF-ET费用及心理压力，更容易被患者所接受。故从临床结局、患者的经济负担、心理压力等多方面综合考虑，超短方案为卵巢低反应患者较为理想的促排卵方案。

［1］Ferraretti AP，La Marca A，Fauser BC，et al.Eshre consensus on the definition of poor response to ovarian stimulation for in vitro fertilization:the Bologna criteria［J］.Hum Reprod，2011，26(7):1616-1624.

［2］Gnoth CB，Maxrath T，Skonieczny GD，et al.Final ART success rates:a 10 years survey［J］.Hum Reprod，2011，26(8):2239-2246.

［3］Tarlatzis BC ，Zepiridis L ，Grimbizis G ，et al.Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF:a systematic review［J］.Hum Reprod Update，2003，9(1):61-76.

［4］Polyzos NP，Blockeel C，Verpoest W，et al.Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna criteria［J］.Hum Reprod，2012，27(12):3481-3486.

［5］叶虹.再论促黄体生成素峰［J］.生殖医学杂志，2010，19(1):3-5.

［6］Kovacs P，Matyas S，Boda K，et al.The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome［J］.Hun Reprod，2003，18(11):2337-2341.

［7］Bao SH，Sheng SL，Lin QD，et al.Effects of letrozole and clomiphene citrate on the expression of HOXA10 and integrin alpla v beta 3 in uterine epithelium of rats［J］.Fertil Steril，2009，91(1):244-248.

［8］朱琴玲，洪燕，赵晓明，等.超短方案在卵巢低反应患者中的应用［J］.生殖与避孕，2012，32(8):518-522.

［9］Orvieto R，Kruchkovich J，Rabinson J，et al.Ultrashort gonadotropin-releasing hormone agonist combined with flexible multidose gonadotropin-releasing hormone antagonist for poor responders in in vitro fertilization/embryo transfer programs［J］.Fertil Steril，2008，90(1):228-230.