非小细胞肺癌袖式肺叶切除后切缘阳性的意义

马千里，刘德若，郭永庆，石 彬，田燕雏，宋之乙

（中日友好医院 胸外科，北京 100029）

对于非小细胞肺癌的患者来说， 手术治疗效果是最佳的。 而手术成功与否的重点在于其能否达到根治性切除， 即所谓的完全性切除 （R0 切除）。 2005 年世界肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）把R0 切除定义为：所有切除的边界（包括支气管、肺静脉及肺动脉切缘）镜下均不存在肿瘤细胞；单独清扫的淋巴结或者肺标本膜外无肿瘤侵犯； 纵隔内清扫的最高组淋巴结为阴性[1，2]。 目前，有许多报道是关于R0 切除的，关于切缘阳性（R1 切除：显微镜下可见癌细胞）的报道较少，尤其是针对中心型肺癌的袖式肺叶切除后切缘阳性的报道就更为罕见了。本文对15 年间178 例袖式肺叶切除患者的手术效果进行回顾， 对切缘阳性的患者进一步分类，观察预后，并与同时期R0 切除者对比，探索切缘阳性的分类、原因及对治疗效果的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1998 年4 月～2013 年10 月，共178 例患者在中日友好医院胸外科接受了支气管袖式肺叶切除和系统性纵隔淋巴结清扫术，其中18 例术后病理提示切缘阳性。178 例中男156 例、女22 例；年龄19～76 岁，平均58 岁。有完整的病史及随访资料，包括年龄、性别、原发灶的部位、大小、手术日期、手术方式、肿瘤病理类型、术后病理TNM 分期、辅助治疗（包括术前新辅助治疗、术后化疗和／或放疗）、存活状态（无瘤或带瘤）及生存期。 术前检查包括：胸片、胸部CT、腹部B 超（或CT）、支气管镜检查、 肺功能测定、 头颅核磁共振、 骨扫描、PET-CT 和常规血液检查。 用纵隔镜或EBUSTBNA 评估术前是否存在纵隔淋巴结转移（N2）。随访方法为每3～6 个月通过电话、信件或患者来院复查。手术切除标本的处理、染色及分级依据最新WHO 的标准[3]，病理分期按照2009 年第7 版UICC 国际非小细胞肺癌分期标准进行。

1.2 统计学方法

生存期计算自手术日至死亡或末次随访日期（2015 年2 月）。 应用SPSS 11.0 统计学软件进行分析， 用Kaplan-Meier 曲线绘制生存曲线，Logrank 检验生存率的差异，用COX 单因素及多因素分析评价各种因素对生存率的影响。

表1 切缘阳性组和切缘阴性组的临床特点

2 结果

18 例支气管切缘阳性的患者中，10 例术中冰冻回报为阳性， 但由于解剖学原因（肿瘤外侵严重， 在技术允许的范围内已经做了最大限度的手术）和功能学原因（肺功能受限）而未进行全肺切除。2 例患者术中冰冻切片回报为阴性，但术后石蜡标本检查提示阳性， 均未接受再次手术切除，1例是肺功能不允许，另1 例患者不同意。另外6 例未送手术冰冻检查， 是由于术前评估不能耐受全肺切除。

本组患者中位生存期为112 个月 （95%可信区 间：61.8 ～162.2），3 年 和5 年 生 存 率 分 别 为69.7%和56.6%。R0 切除组和R1 切除组患者一般情况比较见表1。 2 组年龄、性别、病变位置、肺功能、肿瘤大小、病理类型、肿瘤细胞分化程度均未见明显差异。 切缘阳性组与切缘阴性组相比，支气管吻合口局部复发率无显著性差异 （17% vs 12%，P＞0.05），纵隔淋巴结转移（N2）比率显著升高（56% vs 14%，P＜0.01），ⅢA 期患者比率显著升高 （78% vs 35%，P＜0.01），5 年生存率显著降低（18% vs 60%，P＜0.01，图1）。5 年生存率在Ⅰ、Ⅱ、ⅢA 期患者中分别为81.8%， 68.8%， 34.4%（图2）。单因素分析提示，袖式切除的5 年生存率与年龄、 分期、 肿瘤分化程度及是否完全切除密切相关；多因素分析提示，高龄和ⅢA 期为影响5 年生存率的危险因素，R1 切除作为危险因素虽未表现出显著性意义， 但呈现出明显的风险趋势 （P=0.058）（表2）。

表2 临床因素的单因素及多因素分析

图1 切缘阴性（R0）组和切缘阳性（R1）组患者袖式切除术后生存曲线

图2 不同分期患者袖式切除术后生存曲线

18 例R1 切除患者中有1 例术后未出现局部复发和/或远处转移长期存活，3 例出现支气管内肿瘤复发（2 例在吻合口，1 例在气管内），经气管镜下冷冻治疗附加放疗后， 其中1 例患者存活时间超过5 年。死于术后并发症的有2 例，死于远处转移的有6 例，5 例仍在随访中，1 例失访。 另外，我们进一步把R1 切除分为支气管内粘膜可见肿瘤细胞（bronchial positive，BP）和支气管周围组织内可见肿瘤细胞 （peribronchial positive，PBP）2组。 生存分析发现BP 组的5 年生存率25%高于PBP 组0%（P=0.016） 。 分析原因是PBP 组N2 的比例（42.9%）较BP 组（18.2%）高，但组间比较无统计学差异，考虑与病例数较少有关。

3 讨论

3.1 切缘阳性（R1 切除）的定义

早在1945 年不完全切除（R1 切除）的概念就提出了， 主要是指支气管切缘存在残留的肿瘤细胞，R2 切除为术中肉眼可见有癌残留[4，5]。 切缘阳性可以表现为粘膜残留， 也可以是支气管周围组织残留或支气管周围淋巴结存在肿瘤细胞和/或脉管内存在癌栓。

但是，由于肺实质面积较大，肺门周围由较多的软组织（包括脂肪、神经纤维、淋巴管、血管及淋巴结）包绕，判断和评估支气管切缘周围是否残留肿瘤细胞在技术上有一定的难度[6，7]。

3.2 术中切缘冰冻病理的必要性及局限性

肺癌术中肉眼判断支气管切缘干净， 术后病理回报R1 切除的比率平均为4%～5%（1.2%～17%）[4，8]，即使肉眼观察切缘距离肿瘤2.5cm，镜下肿瘤细胞的可见率达6%[4，6]。 鳞癌更易向近端侵犯，而且主要是支气管的侵犯，肉眼到镜下评估的安全距离为2.0cm； 腺癌主要是向支气管周围侵犯， 更加向外周， 肉眼到镜下评估的安全距离为3.0cm[9]。 因此建议支气管残端距离肉眼可见的肿瘤＞2.0cm，若术前评估肿瘤到预判的支气管切缘＜2.0cm，应该进行冰冻评估，除非冰冻结果不能改变手术方式， 比如心肺功能受限或者病变分期太晚、解剖上不能切除。采取术中冰冻切片评估切缘后，R1 切除率明显下降[10]。

Maygarden 等报道冰冻切片评估支气管断端的假阳性率为1.5%，假阴性率为1.9%，冰冻切片评估袖式切除切缘的假阴性更高[11]。 其原因在于用薄片切片机对冰冻支气管切缘进行制片时对其周围软组织造成了破坏。另外，冰冻切片由于时间限制不能做免疫组化染色和会诊， 病理医生在阅片时的注意力往往在管腔内的粘膜层， 对于支气管壁周围组织的判断可能会出现遗漏。

3.3 切缘周围组织的评估

在组织学上， 纵隔淋巴结的外膜与切缘周围组织紧密粘连， 一旦显微镜下发现切缘周围组织受累，那么理论上等同于纵隔受到了侵犯，此时纵隔淋巴结也往往有转移[5]，所以，R1 切除与N2 期非小细胞肺癌有着相似的5 年生存率[12]。 由于支气管切缘周围组织阳性与否与患者的预后密切相关，病理科医生应给予足够的注视。

3.4 切缘阳性的患者是否需要再次手术治疗

多数报道认为Ⅰ、Ⅱ期患者的R1 切除与R0切除存在显著性差异[13]。 但对于ⅢA 期患者来说，R1 切除与R0 切除5 年生存率的差异有明显减小的趋势， 而且这部分患者大多死于发生较早的转移性疾病，而非发生较晚的局部复发。 文献[8]报道R1 切除长期生存率不理想以及化疗后的效果较差，不是由于手术切除的不完全性，而是表明了疾病本身更加严重， 或者反映了肿瘤细胞更具有侵袭性，这与我们的推论相一致。袖式肺叶切除后切缘阳性，再次手术往往是全肺切除，而全肺切除本身就是长期生存的危险因素。因此，对于ⅢA 期患者，R1 切除后不提倡再次手术， 在对患者病理分期和身体综合情况进行评估后， 可以考虑术后精准放疗或化疗，控制局部复发，提高患者长期生存率。

[1] Rami-Porta R，Wittekind C，Goldstraw P.Complete resection in lung cancer surgery： proposed definition[J].Lung Cancer，2005，49：25-33.

[2] 眭康，魏玮，余显畅，等.支气管袖状肺叶切除术治疗中央型非小细胞肺癌35 例[J].福建医药杂志，2013，4：132-134.

[3] Travis WD，Brambilla E，Muller-Hermelink HK，et al.World health organization and TNM classification.Pathology & genetics.Tumours of the lung，pleura，thymus and heart[M].Lyon：IARC Press，2004.10-11.

[4] Griess DF，McDonald JR，Clagett OT.The proximal extension of carcinoma of the lung in the bronchial wall [J].J Thorac Surg，1945，14：362-368.

[5] Detterbeck FC，Boffa DJ，Tanoue LT.The new lung cancer staging system[J].Chest，2009，136：260-271.

[6] Han Y，Zhou S，Song X，et al.Video -assisted thoracic bronchial sleeve lobectomy with bronchoplasty for treatment of lung cancer confined to a single lung lobe：a case series of Chinese patients[J].J Cardiothorac Surg，2014，9：67.

[7] Sakai Y，Ohbayashi C，Kanomata N，et al.Significance of microscopic invasion into hilar peribronchovascular soft tissue in resection specimens of primary non-small cell lung cancer[J].Lung cancer，2011，73：89-95.

[8] Wind J，Smit EJ，Senan S，et al.Residual disease at the bronchial stump after curative resection for lung cancer[J].Eur J Cardiovasc Surg，2007，32：29-34.

[9] Kara M，Sak SD，Orahan D，et al.Changing patterns of lung cancer;（3/4 in.）1.9 cm;still a safe length for bronchial resection margin?[J].Lung Cancer，2000，30：161-168.

[10] Meixiang Zhou，Tao Li，Yongmei Liu，et al.Concurrent paclitaxel-based chemo-radiotherapy for post-surgical microscopic residual tumor at the bronchial margin （R1 resection）in non -small -cell lung cancer [J].BMC Cancer，2015，15：36.

[11] Maygarden SJ，Detterbeck FC，Funkhouser WK.Bronchial margins in lung cancer resection specimens：utility of frozen section and gross evaluation [J].Modern Pathol，2004，17：1080-1086.

[12] Riquet M，Achour K，Foucault C，et al.Microscopic residual disease after resection for lung cancer：a multifaceted but poor factor of prognosis[J].Ann Thorac Surg，2010，89：870-875.

[13] Massard G，Doddoli C，Gasser B，et al.Prognostic implications of a positive bronchial resection margin[J].Eur J Cardiothorac Surg，2000，17：557-565.