强离子隙在急性呼吸衰竭中的应用研究

2015-06-13张忠源

医学研究杂志 2015年10期

张忠源章涛

强离子隙在急性呼吸衰竭中的应用研究

张忠源章涛

急性呼吸衰竭血气分析强离子隙阴离子隙 ROC曲线

急性呼吸衰竭(acute respiratory failure，ARF)是指呼吸功能原来正常，由于突发病因，引起通气或换气功能严重损害，一般在数分钟或数小时内发生，机体往往来不及代偿[1，2]。重症肺炎患者由于呼吸衰竭原因而死亡者已经超过70%，因纵隔肥大而呼吸衰竭死亡者的病死率甚至达到100%[3]。美国每年据统计有34%ICU危重症患者约50万人因呼吸衰竭原因需接受临床通气治疗才能缓解病情[4]。对于有可能发生ARF危重患者，评估酸碱状态至关重要，它可以提示预后并指导医生治疗方向。但患者除了ARF造成的呼吸性酸中毒外，还常伴随着基础疾病带来的代酸或呼碱，故机体的酸碱紊乱很难用传统方法全面评估。一些研究者根据电中性和质量守恒两条原理，进行Stewart-Figge方法学计算，提出能校正低白蛋白血症、乳酸根和未测阴离子误差影响的强离子隙(the strong ion gap，SIG)概念[5]。国内已有研究报道了SIG在各种疾病中良好应用价值[6～9]。本研究将进一步探讨SIG在ARF患者中临床应用价值。

对象与方法

1.对象：收集2009～2014年就诊于福建医科大学附属南平第一医院符合全国ARF诊断标准患者106例，其中，男性60例，女性46例，患者年龄13～88岁，平均年龄54±17岁。同时配对选取同期入院、病区相同、性别相同、年龄相近(年龄16～92岁，平均年龄55±18岁)的106例病例作为对照组。经分析，实验组与对照组在年龄、性别等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

结果

1.ARF入组患者基础疾病谱:106名发生ARF患者中，90名最终康复(恢复组)，16名抢救无效死亡(死亡组)。其中，ARF发生率最高的基础疾病是急性呼吸窘迫综合征(占实验组总人数的26%)和心源性肺水肿(占实验组总人数的26%)，而在已发生ARF的所有基础疾病中，病程最凶险的是急性肺梗死，一旦出现ARF，病死率高达50%(表1)。

表1 实验组106名急性呼吸衰竭患者的基础疾病描述 [n(%)]

表2 ARF组和对照组的各指标比较

3.ARF患者中死亡组和恢复组各指标比较:发生ARF的患者中，抢救后最终疾病转归为恢复的患者与最终疾病转归为死亡的患者，发生急性呼吸衰竭后的第1次检测结果(即恢复组T1vs死亡组T1)各指标比较(表3)。两组间只有AG、SIG差异有统计学意义(P<0.01)，其余各指标差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表3 ARF患者中死亡组和恢复组各指标比较

与死亡组T1比较，*P<0.05

4.ROC曲线评价AG和SIG作为ARF组患者死亡预测指标的比较:(1)绘制AG和SIG两指标的ROC曲线:分别以AG和SIG这两个连续型变量作为检验变量，患者结局(“1”为死亡，“0”为恢复)作为状态变量，制作ROC曲线。AG和SIG的曲线下面积均显著大于诊断参考线下面积(P<0.01，图1)。其中AG曲线下面积(AUC)为0.865，95%可信区间(95% CI)为0.782～0.949；SIG曲线下面积(AUC)为0.904，95%可信区间(95% CI)为0.844～0.965。(2)AG和SIG两指标的Youden指数计算及确定cut-off值:AG和SIG作为预测ARF死亡结局的指标，可能诊断界点的敏感度和误诊率(图2、图3)。其中，AG的Youden指数最大为0.635，cut-off值为15.4mmol/L，此时的敏感度为0.813(图2红色记号圈出的数据)；SIG的Youden指数最大为0.778，cut-off值为6.77mmol/L，此时的敏感度为1.000(图3红色记号圈出的数据)。(3)AG和SIG两指标的相关ROC曲线参数比较：SIG的曲线下面积更大，达到0.904，诊断准确性高；以15.4mmol/L作为AG的cut-off值，以6.77mmol/L作为SIG的cut-off值，计算相关ROC曲线参数，SIG的敏感度、Youden指数、阴性预测值、阴性似然比等参数也优于AG,详见表4。

图1 AG和SIG作为ARF组患者预测死亡指标的ROC曲线图

讨论

接着，笔者将发生ARF的患者中，抢救后最终疾病转归为恢复的患者与最终疾病转归为死亡的患者，发生急性呼吸衰竭后的第1次检测结果(即恢复组T1vs死亡组T1)各指标进行比较分析，希望能筛选在发生ARF之初就可以发现患者体内复合酸碱紊乱，并预测患者死亡风险的指标。通过分析，笔者发现在其余各指标差异均无统计学意义(P均>0.05)的情况下，两组间AG和SIG水平差异有统计学意义(P<0.01)。这说明在发生ARF之初，AG和SIG就可以较敏感的发现患者的复合酸碱紊乱状态，同时还提示AG和SIG指标有可能作为预测患者死亡风险的指标。那么，哪个指标更优异呢？

图2 AG作为ARF组患者预测死亡指标的各可能诊断界点的敏感度和误诊率

图3 SIG作为ARF组患者预测死亡指标的各可能诊断界点的敏感度和误诊率

表4 ARF组患者ROC参数比较

a.真阳性；b.假阳性；c.假阴性； d.真阴性

为了评价AG和SIG这两指标作为死亡风险预测因子的价值，笔者采用ROC曲线对两指标进行全面评估和比较分析，拟筛选出更优异的指标，服务于临床。第1步，分别以AG和SIG这两个连续型变量作为检验变量，患者结局(“1”为死亡，“0”为恢复)作为状态变量，运用SPSS统计软件制作ROC曲线。ROC曲线，是以取不同阳性判断标准时的敏感度为纵坐标，误诊率为横坐标绘制所得的曲线，又称为受试者工作特性曲线。ROC曲线常用来决定最佳临界点，通常最接近左上角那一点，可定为最佳临界点；也可用来比较两种和两种以上诊断试验的诊断价值。在本研究中，AG和SIG的曲线下面积均显著大于诊断参考线下面积(P<0.01)。作为可量化评价诊断试验准确度的指标，其中AG曲线下面积(AUC)为0.865，诊断价值中等；SIG曲线下面积(AUC)为0.904，诊断价值较高。第2步，制定AG和SIG的cut-off值。cut-off值，又称为界值(critical value)，即将定量资料划分为两部分数值，需将定量测定的数据转换成阳性(异常)和阴性(正常)两类定性结果。常规取Youden指数最大时的测量值作为cut-off值，这是相应指标cut-off值设置的首要参考原则。约登指数(Youden′s index)是指诊断试验能够正确区分患者和非患者的能力，也称正确诊断指数，Youden指数=敏感度+特异性-1。cut-off值的确定也可随诊疗目的而异，在本研究中如漏诊，没有引起医生的高度重视并采取相应的积极预防措施，患者的死亡风险会大大增高。故良好的敏感度，避免漏诊，是本研究中相应指标cut-off值设置的重要参考原则。在本研究中，笔者使用SPSS17.0统计软件的ROC curve统计结果，AG和SIG作为预测ARF死亡结局的指标，AG的Youden指数最大为0.635，cut-off值为15.4mmol/L，此时敏感度为0.813，敏感度较高；SIG的Youden指数最大为0.778，cut-off值为6.77 mmol/L，此时敏感度为1.000，敏感度最高。AG和SIG两指标在Youden指数最大处设置的cut-off值，敏感度均较高，达到本研究的要求。第3步，确定AG的cut-off值设为15.4mmol/L，SIG的cut-off值设为6.77mmol/L，进行ROC曲线参数的进一步比较。ROC曲线参数一般包括以下3个方面：(1)评价真实性：常用指标包括敏感度、特异性和Youden指数等。敏感度 (真阳性率)即实际有病而被试验诊断为有病者的百分率，SIG敏感度优于AG(1.000 vs 0.813)；特异性(真阴性率)即实际无病被试验诊断为无病者的百分率，SIG特异性低于AG(0.822 vs 0.778)；Youden指数是指诊断试验能够正确区分患者和非患者的能力，SIG的Youden指数优于AG(0.778 vs 0.697)。作为本研究死亡风险预测指标的高敏感度要求，SIG在正确诊断能力高于AG的前题下，敏感度也高于AG，故从评价真实性的角度，SIG优于AG。(2)预测值：是指在已知试验结果的条件下，表明有或无该病的概率。阳性预测值(positive predictive value，+ PV)指被试人如试验结果为阳性时患该病的可能性有多大，SIG的+ PV值低于AG(0.444 vs 0.467)。阴性预测值(negative predictive value，-PV)指被试人如试验结果为阴性时未患该病的可能性有多大，SIG的- PV值优于AG(1.000 vs 0.974)。作为本研究死亡风险预测指标，SIG的- PV值高达1.000，表示如果诊断为阴性，即可排除患者出现死亡的高风险，同时减轻医生的工作负担和患者的医疗成本，是非常理想的指标，故从预测值的角度，SIG仍优于AG。(3)似然比：即有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值，称之为似然比(likelihood ratio，LR)。似然比可以全面反映诊断试验的诊断价值，且不受诊断试验诊断标准(cut-off值)变化的影响，亦不受患病率影响。阳性似然比(+LR)：诊断性试验结果的真阳性率与假阳性率之比。阳性似然比愈大，提示阳性结果的正确率愈高，SIG的+LR值低于AG(4.505 vs 4.916)。阴性似然比(- LR)：诊断性试验结果的假阴性率与真阴性率之比。阴性似然比愈小，提示阴性结果的正确率愈高，SIG的- LR值优于AG(0 vs 0.152)。

综合以上三方面相关ROC曲线参数，AG和SIG这两个死亡风险预测指标相比较：SIG曲线下面积更大，诊断准确性高。且作为ARF患者死亡风险的预测因子，SIG敏感度高达1.000，说明只要有死亡风险都能被诊断出；SIG的- LR值低至0，说明只要SIG的检测结果低于cut-off值，就能立刻排除患者死亡风险。至此，本研究的结果提示，当cut-off值设置为6.77mmol/L时，SIG可作为ARF患者死亡风险的预测因子，提示预后不良。

酸碱失衡在ICU危重症患者身上是很常见的，但SIG对预后的确切影响仍不清楚。目前研究者对SIG指标在死亡风险预测中的价值作用仍存在较大争论。有一些研究者通过研究发现两者关联度极低。Rocktaeschel等[12]通过对混合的成人危重病患者多变量分析发现，尽管SIG与病死率相关，但SIG值预测病死率的能力及其有限(ROC下面积仅为0.63；95%CI：0.56～0.70)。Fernando等[13]用逻辑回归分析混合危重患者也得出类似的结论，算出SIG值预测死亡能力差(AUC=0.61；95%可信区间：0.47～0.74)，认为SIG与病死率无关。但同时也有不少报道表达相反的观点，认为SIG与病死率有一定的关联。Kaplan等[14]对创伤患者研究后，报道SIG是预测入住重症监护室的创伤患者[包括持续钝伤和(或)穿透伤]病死率很好的一个指标，且通过多元逻辑回归发现SIG是与病死率相关的最强单因素。Ratanarat等[15]也指出，SIG在败血症中有更高的预测价值。

通过对这些文献分析，笔者发现一个现象：反对“SIG作为死亡风险预测因子”观点的文章研究对象多为混合病种患者，而支持“SIG作为死亡风险预测因子”观点的文章研究对象多为单一病种。笔者推断，SIG可能只在部分疾病可作为死亡风险预测因子，当研究对象为混合病种时，一些阴性病种就拉低了整体SIG预测死亡的能力，而但研究对象为阳性的单一病种时，SIG作为死亡预测因子的优势就可以得到很好的体现。本研究中笔者的研究对象是单一病种——急性呼吸衰竭，通过分析得出“SIG可作为死亡风险的预测因子，提示预后不良”的结论，这也进一步论证了该推断。

最早提出的“哥本哈根”或 “丹麦”方法，即各种改良的指标如缓冲碱(buffer base，BB)、碱剩余(standard base excess，BE)等，被建议用于量化酸碱紊乱[16]。Boniatti等[17]的研究报道证实，与之前的方法比较，简化后的Stewart方法仍能发现更多ICU患者的酸碱紊乱病情。SIG能有效地鉴别哪些不被AG和乳酸区分出的重要酸碱失衡[18]。Abdulra等[19]在肾移植患者的研究中发现SIG在阴离子积聚检测中比AG更敏感。Noritomi 等[20]的研究也提示SIG值降低可作为死亡预测因子。此外，SIG在预测ARF患者的死亡风险时，该指标只需在患者检验动脉血气分析和静脉血电解质的基础上，通过公式计算即可得出SIG值。从而实现在不增加ARF患者经济负担前提下，为临床医生提供最大程度上发现复杂的酸碱紊乱的指标，通过早期的积极的干预措施，挽救ARF患者的生命。

当然，本研究也存在一定的局限性。首先，这是一个单中心研究，可能存在患者和地域的选择偏移；其次，因时间限制，本课题的死亡组只收集到16个患者，属于小样本，代表性稍显不足；最后，笔者没有评估临床治疗措施的干扰因素。因此，笔者希望后续能与多家医院合作，多中心的收集ARF病例，以消除选择偏移并扩大样本量，进一步完善SIG在预测ARF死亡风险中的应用研究。

1 Singh G, Pitoyo W. Non-invasive ventilation in acute respiratory failure[J]. Acta Med Indones,2014, 46(1):74-80

2 Jallu SS, Salzman GA. A case based approach to non-invasive positive pressure ventilation[J]. Hospital Practice, 2011,39(3):168-175

3 Singh G, Amin Z, Wuryantoro,etal. Profile and factors associated with mortality in mediastinal mass during hospitalization at Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta[J]. Acta Med Indones,2013, 45 (1):3-10

4 任成山，钱桂生.呼吸衰竭的临床诊断与治疗[J].中华肺部疾病杂志,2011,4(1):63-76

5 Asghar Rastegar. Clinical utility of stewart′s method in diagnosis and management of acid-base disorders[J].Clinical Journal of the American Society of Ephrology,2009,4(7):1267-1274

6 张忠源，叶桂云，胡望平,等.强离子隙等三项酸碱失衡诊断指标在肾性低蛋白血症中的应用比较[J].中国实验诊断学, 2009,13(2):83-86

7 张忠源,叶桂云,胡望平,等.强离子隙等三项酸碱失衡诊断指标在创伤中的应用比较[J].医学研究杂志, 2009,38(9):123-125

8 张忠源,叶桂云,胡望平,等.强离子隙等指标在重症肺炎中的应用[J].国际检验医学杂志，2013,34(2)：136-137

9 裴颖皓，陈娇，宫剑滨.强离子隙在慢性心力衰竭患者中的水平改变及临床意义[J].中华老年心脑血管病杂志，2014,16(5)：475-477

10 Gue′rin C, Pascale P,Leray V,etal. Quantitative analysis of acid-base disorders in patients with chronic respiratory failure in stable or unstable respiratory condition [J]..Respiratory Care,2010,55(114): 1453-1463

11 Kim S. Prognostic value of an initial strong Ion gap in critically ill patients at the emergency department[J]. Annals of Emergency Medicine,2005, 46(3):104-105

12 Rocktaeschel J, Morimatsu H, Uchino S,etal. Unmeasured anions in critically ill patients: can they predict mortality? [J]. Crit Care Med,2003,31(8):2131-2136

13 Fernando GZ, Marcelo P, Otavio TR,etal.Anion gap corrected for albumin, phosphate and lactate is a good predictor of strong ion gap in critically ill patients: a nested cohort study[J]. Rev Bras Ter Intensiva, 2013,25(3):205-21114 Kaplan LJ, Kellum JA. Comparison of acid-base models for prediction of hospital mortality after trauma[J]. Shock, 2008,29(6):662-666

15 Ratanarat R, Sodapak C, Poompichet A,etal. Use of different approaches of acid-base derangement to predict mortality in critically ill patients[J]. J Med Assoc Thai,2013,96 (l 2):216-223

16 Kishen R, Honoré PM, Jacobs R,etal. Facing acid-base disorders in the third millennium - the Stewart approach revisited[J].International Journal of Nephrology and Renovascular Disease, 2014,7: 209-217

17 Boniatti MM, Cardoso PR, Castilho RK,etal. Acid-base disorders evaluation in critically ill patients: we can improve our diagnostic ability[J]. Intensive Care Med, 2009,35(8):1377-1382

18 Miller AC, Subramanian RA. Influenza A 2009 (H1N1) virus in admitted and critically Ⅲ patients[J].Journal of Intensive Care Medicine,2012, 27(1):25-31

19 Abdulra F,Verzola D, Villaggio B,etal.Evaluation of metabolic aciosis in patients with a kidney graft:comparison of the bicarbonate-based and strong ion-based methods[J]. Transplantation Proceedings, 2011,43(4):1055-1062

20 Noritomi DT, Soriano FG, Kellum JA,etal. Metabolic acidosis in patients with severe sepsis and septic shock: a longitudinal quantitative study[J]. Crit Care Med,2009,37(10):2733-2739

(修回日期：2015-01-09)

Evaluation of Strong Ion Gap in Patients with Acute Respiratory Failure.

ZhangZhongyuan，ZhangTao.

DepartmentofLabMed,TheFirstAffiliatedNanpingHospitalofFujianMedicalUniversity,Fujian353000,China