中枢神经系统成人起病噬血细胞综合征一例报道并文献复习

杨艺 何江弘 闫秀伶 高天智 党圆圆 徐如祥

·病例报告·

中枢神经系统成人起病噬血细胞综合征一例报道并文献复习

杨艺1何江弘1闫秀伶2高天智1党圆圆1徐如祥1

高热；全血细胞减少；噬血细胞综合征

噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，1979年首先由Risdall等报道，为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，可分为原发性和继发性两类，前者为常染色体隐性遗传疾病，后者可由感染、免疫或肿瘤所致[1]。迄今为止文献中报道的噬血细胞综合征多发于婴儿或儿童，尤其是原发噬血细胞综合征，成人起病相对罕见。本文报道1例以高热、全血细胞减少、肌张力障碍为主要临床表现的成人病例，符合噬血细胞综合征的诊断标准，分析其临床表现，与相关疾病进行鉴别讨论。

患者女性，25岁，发作性痉挛性斜颈1月。发育水平低于同龄儿，3、4岁会说话，5岁会走路，智力水平正常。患者入院前20 d感冒后出现发热(体温最高达39.0℃)，全身发作扭转痉挛，面肌及四肢肌肉不自主活动，肌张力增高，外院行止痛、缓解肌张力、抗感染治疗，效果不明显。入院查体：体温38.2℃，神清，言语含糊不清，双瞳孔正大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏，双眼球活动自如。面部不自主张闭口、呲牙、撅嘴等动作；右侧胸锁乳突肌肥大僵硬，持续痉挛；双手不自主运动。下颌部见不典型片状红斑；双手指端皮肤脱屑状破损。四肢肌力正常，双上肢肌张力增高，腱反射略亢进，病理反射未引出；脑膜刺激征阴性。入院后行头颅核磁检查未见明显异常，胸片未见明显异常，腹部B超提示脾大(13.0×4.3 cm)，心电图提示T波异常改变，超声心动图未见明显异常。实验室检查具体情况见表1。

入院后给予降体温、抗感染，镇静、缓解肌张力及纠正电解质紊乱等治疗，并根据检验指标对症处理。患者肌张力障碍有所好转，持续高热不缓解，患者4月25日自动出院。

讨论本例患者最初以发热、肌张力障碍为主要表现入院，考虑感染导致痉挛性斜颈加重，主要给予抗感染及缓解肌张力的治疗。住院期间发现外周白细胞和血小板降低，脾大等多系统受累的表现，请相关科室会诊认为不能除外结缔组织病、肿瘤等系统性疾病的可能性，考虑诊断如下。

一、系统性红斑狼疮

患者青年女性，面部有不典型红斑，检查结果提示血沉增快，尿蛋白阳性，外周白细胞及血小板进行性下降，合并中枢神经系统症状，首先考虑系统性红斑狼疮。系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一种自身免疫性疾病，可累及血管、皮肤、浆膜、肾脏等多发脏器，多见于年轻女性。约25%～75%的SLE患者中枢神经系统(central nervous system，CNS)受累，尤其是脑损害，MRI显示弥漫且较为对称的脑水肿样异常信号，特别是DWI与FLAIR均出现异常高信号[2]。该患者头颅MRI未见明显异常，胸片未见明显异常，行风湿免疫学多项抗体检查均为阴性；患者临床表现及实验室检测均不足系统性红斑狼疮的诊断标准，初步可以排除该诊断。

二、成人Still病

成人Still病，又称变应性亚败血症，是病因不明，发病机制不清的一组临床综合征。其诊断是建立在排除性诊断基础上的，至今仍无特定的统一诊断标准。目前主要依据Yamaguchi诊断标准包括主要条件：(1)发热≥39℃，间断性≥1周；(2)关节痛＞2周；(3)典型皮疹；(4)血白细胞≥10×109/L (中性粒细胞＞0.8)。次要条件：(1)咽痛；(2)淋巴结大和(或)脾大；(3)肝功能异常；(4)类风湿因子和抗核抗体阴性。此诊断标准须排除感染性疾病、恶性肿瘤和其他风湿病。符合5项(至少含2项主要条件)可做出诊断[3]。成人Still病早期血白细胞高于正常，后期可继发噬血综合征，出现血白细胞下降，该患者目前临床及实验室检查符合成人Still病的诊断标准，风湿免疫学检查不提示其他风湿病，肿瘤标记物检查未提示恶性肿瘤倾向，不能除外该患者全血细胞减少系该病继发引起的表现。

三、噬血综合征

临床及实验室特征包括起病急，高热，寒战，关节肌肉酸痛，可有肝、脾、淋巴结肿大，呈进行性加重，约20%患者有一过性皮疹，并可出现黄疸、腹水。实验室检查多呈三系血细胞减少，血小板减少尤其明显。骨髓细胞学检查组织细胞显著增生，可有明显的吞噬血细胞现象，但噬血现象并非HPS所特有[4]。有报道在疾病早期和确诊时骨髓中出现噬血现象分别占确诊病例的70%和81%。生化检查血清转氨酶、胆红素、甘油三酯可增高，LDH可＞1 000 μ/L，SF常＞1 000 μg/L，心脏及肝脏等重要脏器损害严重者死亡率高[5]。SF水平变

表1 实验室检查结果回报

化与患者病情呈负相关，在治疗过程中动态监测SF水平有助于了解患者病情变化，指导治疗[6]。HPS患者多有免疫学指标的异常，多数病例外周血或骨髓表达CD3、HLA、DR的T细胞增多(＞25%)。疾病活动期IFN-γ、IL-10、(MIP-1α增高，NK细胞活性降低或缺乏，血浆可溶性CD25(可溶性IL-2R)升高，国内有研究显示NK细胞活性及CD25水平对于HPS的诊断有重要意义。

诊断HPS诊断较为困难，常易误诊，国内尚无统一的诊断标准，美国组织细胞协会(HLH-2004)诊断标准符合以下2条之一即可诊断HPS：(1)符合HPS的分子诊断；(2)满足以下8条中的5条：①发热：持续＞7d，体温＞38.5℃；②脾大；③血细胞减少(累及2系或3系)血红蛋白＜90 g/L(新生儿：血红蛋白＜100 g/L)，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0× 109/L；④高甘油三酯血症(≥3.0mmol/L)和(或)低纤维蛋白原血症(≤1.5g/L)；⑤在骨髓、脾、脑脊液或淋巴结中发现噬血细胞，未见恶性肿瘤细胞；⑥NK细胞活性减低或缺乏；⑦铁蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2400 μ/ml[7]。

2009年美国血液病学会在HPS-2004诊断标准的基础上做了修改，诊断标准如下[8]：(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)以下指标4条中至少符合3条：①发热；②脾大；③血细胞减少(外周血中三系中至少有两系以上减少)；④有肝炎表现；(3)以下指标4条中至少符合1条：①骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象；②血清铁蛋白升高；③可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性)；④NK细胞活性减低或缺失；(4)其他可支持HPS诊断的指标：①高甘油三酯血症；②低纤维蛋白原血症；③低钠血症。Blood-2009诊断意见与HPS-2004诊断标准相比：①突出了临床表现，如发热、脾大、血细胞减少等在诊断中的重要性,弱化了实验室指标，尤其是sCD25以及NK细胞活性对诊断的意义[9]。这是因为在研究中发现sCD25水平升高和NK细胞活性减低在HPS患者中的阳性率并不很高，但这也与所设定的阳性阈值有关。②提出肝功能损害与成人HPS关系密切，可作为诊断的重要指标之一[10]。近几年的研究中也发现，80%以上的HPS患者存在不同程度的肝功能损害，以AST的升高最为显著，提示肝脏是HPS易累及的重要器官之一。这可能是因为活化的巨噬细胞导致组织浸润引起肝脾肿大、转氨酶升高和胆红素增高，并产生大量炎性细胞因子造成组织损伤，引起肝细胞功能的损害[11]。对不明原因肝功能损害并伴有发热、肝脾肿大和/或血细胞减少的患者应警惕本病，进行全面的鉴别诊断。该患者虽然缺乏分子生物学诊断和基因诊断，也未行组织病理学检查，但临床表现符合该病诊断标准，可以诊断该病。

系统性疾病表现复杂多样，且可相互转化，因对系统性疾病认识较浅，故我们未能早期做出诊断。噬血细胞综合征患者常于1岁内起病，5岁之后起病者罕见[12]。本例患者发病年龄晚，无家族史，免疫和肿瘤方面未见任何明确证据，但患者发病前有感冒病史，此病也可能为病毒感染继发，或为成人Still病继发，其肌张力障碍为持续发热后加重所致。继发性HPS的病因较多，其主要病因包括感染，如病毒、细菌、真菌、支原体、立克次体、寄生虫等，尤其是人类疱疹(EB)病毒感染[13]；血液肿瘤，特别是恶性淋巴瘤[14]；自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性肌炎、成人Still病、溃疡性结肠炎[15]或免疫缺陷状态。其中，EB病毒感染在继发性HPS中起到关键作用，EB病毒感染致T/NK细胞导致免疫调节失衡，可引起CD4+/CD8+细胞失去正常的比例关系，细胞与体液免疫紊乱，以致细胞因子风暴[16]。CD19+细胞比例增高，而CD16+、CD56+显著降低，提示体液免疫过强的非特异性免疫功能低下，清除病毒的能力下降，加速EB病毒-HPS的进程[17]。4月25日患者肌张力障碍好转，家属要求转当地医院治疗。此患者符合噬血细胞综合征的临床诊断标准，但对该患者未行血涂片、骨髓穿刺等检查，未进行相关基因检查，未能从分子水平进行诊断；对病因方面的判断依据不足，凭经验考虑感染继发可能性大，不能除外成人Still病的诊断，并且没有进行针对病因及诊断的治疗，需进一步跟踪随访。

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2015-05-08)

(本文编辑：罗美玲)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.03.015

100700北京，北京军区总医院附属八一脑科医院1；055250邢台，河北省巨鹿县医院神经内科2

徐如祥，Email：xuruxiang@81bh.com

杨艺,何江弘,闫秀伶,等.中枢神经系统成人起病噬血细胞综合征一例报道并文献复习[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(3):185-187.