酮洛芬滴丸剂的制备及其体外释放特性*

王小宁，冯锁民，张存劳

(西安医学院 药学院，陕西 西安 710021)

酮洛芬是苯丙酸类非甾体抗炎药，在临床上主要用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病。但是酮洛芬的溶解度很差，口服片剂起效延缓，生物利用度比较低，因此提高该药物的释放度具有重要的意义[1]。滴丸剂是指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂。滴丸为固体分散体，药物以分子微晶等形式高度分散于基质中，具有溶出快、生物利用度高、疗效好、用药量小和副作用低等优点，是一种具有良好发展前景的剂型[2-3]。作者制备了酮洛芬滴丸剂，对酮洛芬滴丸剂的制备工艺和处方进行了研究，并考察了其体外释放特性，为酮洛芬的制剂研究提供科学依据。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

酮洛芬原料药：湖北拓楚慷元医药化工有限公司；PEG4000、PEG6000：广东光华化学厂有限公司；S-40：山东滕州市凯扬化工有限公司；液体石蜡：天津市天力化学试剂有限公司；二甲基硅油：天津市红岩化学试剂厂；羧甲基淀粉钠(CMS-Na)：巩义市富华催干剂厂；吐温-80：天津市恒兴化学试剂制造有限公司。以上试剂均为分析纯。

DHG9140B型电热鼓风干燥箱：上海安亭科学仪器有限公司；ALC-201.4型分析天平：赛多利斯科学仪器有限公司；DZKW-D-4型电热恒温水浴箱：北京市永光明医疗仪器厂；D-800LS型智能溶出仪：天津市光学仪器厂；XRD-7000S/L型X射线衍射仪：丹东浩元仪器有限公司；UV-2102 PCS型紫外分光光度计：尤尼柯仪器有限公司。

1.2 含量测定方法学

酮洛芬的含量测定采用紫外-可见分光光度法，通过波长扫描确定最大吸收波长为266 nm，方法学研究表明辅料在此波长处无干扰。酮洛芬的质量浓度ρ与吸光度A呈良好线性关系：A=0.051 3ρ+0.274 2(ρ=5～25 μg/mL，r=0.993 1)，精密度和稳定性考察结果RSD<2%，方法回收率在95%～105%。

1.3 滴丸剂的制备

将处方量的PEG6000作为基质，水浴加热熔融，加入药物，加热搅匀后，用2 mm滴头滴入已预冷却的介质中冷凝(冷凝液高度约为50 cm)，待成丸，收集，吸去表面黏附的冷却液，放入干燥器干燥，即得滴丸。

1.4 滴丸剂的表征

取酮洛芬原料药、m(酮洛芬)：m(PEG6000)=1∶1物理混合物、酮洛芬滴丸进行X射线衍射表征。X射线衍射条件为：Cu-Ka射线作为X射线；管电流20 mA；管电压40 kV；衍射角(2θ)，测定范围5°～50°(5°/min)。

1.5 体外释放实验

按《中国药典》2010版采用转篮法进行体外溶出度的测定[4]。取适量滴丸，设定转速为100 r/min，水浴温度为37±0.5 ℃，溶出介质为900 mL的磷酸盐缓冲液。自药物接触介质开始计时，分别在不同时间点(0、5、10、15、20、25、30 min)取样5 mL，过滤，同时向介质中补加等体积同温度缓冲液。滤液适当稀释后，于266 nm处测定吸光度A，根据标准曲线计算累积溶出百分率。

1.6 处方优化

分别用辅料(PEG4000、PEG6000、S-40)作为基质，按筛选出的最优制备工艺，以药物与基质质量比为1∶1、1∶2、1∶3制备滴丸，将制得的9组滴丸按照1.5项下的方法进行体外释放度实验，筛选滴丸剂最优处方。

2 结果与讨论

2.1 制备工艺的优化

2.1.1 冷却液的选择

以液体石蜡、二甲基硅油作为冷却液，按1.3的方法，用PEG6000作为基质，制备m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸剂，从制得滴丸的圆整度、色泽、拖尾、黏连、丸重变异系数上筛选出最优的冷凝液，筛选结果见表1。

表1 冷却液的筛选

由表1可知，使用液体石蜡作为冷却液，制备的滴丸均圆整度差，且黏连严重，而二甲基硅油的比重较大，滴丸沉降较慢，不拖尾，制成的滴丸外观圆整，光亮，色泽均一，因此冷却液选择为二甲基硅油。

2.1.2 冷却温度的选择

以二甲基硅油为冷却液，选定冷却液的温度为10、0、-4 ℃，按1.3项下的方法，用PEG6000作为基质，制备m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸剂，从制得的滴丸的圆整度、色泽、拖尾、黏连、丸重变异系数上筛选出最优冷却温度，筛选结果见表2。

表2 冷却液温度的筛选

由表2可以看出，滴丸适宜的滴制温度为0 ℃，制得的滴丸外形圆整，大小颜色均一，因此实验选择使用冷却液温度为0 ℃。

2.1.3 滴速的选择

选定滴定速度为40、30、20滴/min，按1.3项下的方法，用PEG6000作为基质，制备m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸剂，从制得滴丸的圆整度、色泽、拖尾、黏连、丸重变异系数上筛选出最优滴速，滴速的筛选结果见表3。

表3 滴速的筛选

由表3得出，在滴速达到20滴/min时，制得的滴丸外形圆整，大小颜色均一，丸重变异系数最小。因此实验采用滴速为20滴/min。

2.1.4 滴距的选择

选定滴制距离为5、10、15 cm，按1.3项下的方法，用PEG6000作为基质，制备m(酮洛芬)∶m(PEG6000)= 1∶1的酮洛芬滴丸剂，从制得滴丸的圆整度、色泽、拖尾、黏连、丸重变异系数上筛选出最优滴速，滴距的筛选结果见表4。

表4 滴距的筛选

滴制距离过小，滴丸来不及收缩，滴丸圆整度差；滴距过大，液滴容易变形或者由于重力作用击碎产生小丸[6]。根据表4结果，当滴制距离为10 cm时，滴丸圆整度最好，因此选择最佳滴距为10 cm。

综上，筛选出的滴丸剂最优制备工艺为：冷却液为二甲基硅油，冷却液温度0 ℃，滴速20滴/min，滴距为10 cm。

2.2 滴丸剂的表征结果

X射线衍射表征的结果见图1。

2θ/(°)图1 酮洛芬、m(酮洛芬)：m(PEG6000)=1∶1物理混合物、滴丸剂的X-射线衍射

由图1可以看出，酮洛芬原料药在19.2°和23.3°存在2个较强晶体衍射峰，物理混合物在19.2°和23.3°也存在稍强的衍射峰，说明药物和基质之间并未发生相互作用，而滴丸在19.2°和23.3°的衍射峰消失，说明药物可能以无定形共沉淀物的形式在基质中分散。

2.3 处方的优化

将9组滴丸进行体外释放度实验，30 min的释放结果见图2。

基质及比例图2 各处方滴丸30min的体外释放结果

由图2可知，S-40各处方中酮洛芬的溶出速度都较慢，可能由于S-40为蜡状固体，熔点较低，为50～55 ℃，因此熔融法制备的滴丸较黏，似蜡状，会影响其加快溶出的效果。PEG具有良好分散力和较大内聚力，以PEG为基质的滴丸剂溶出速率均较快[5]。随着PEG相对分子质量的增加，药物的溶出速率也随之增加，PEG6000为载体的各处方释放度均高于同比例PEG4000为载体的处方。同时，随着药物在固体分散体中含量的增加，药物的溶出速率随之减小。原因可能是辅料用量对提高难溶性药物溶出速度有影响，一般载体用量越大，药物的分散程度越高，并且稳定性越好[7]。以PEG6000为基质，m(酮洛芬)∶m(PEG6000)=1∶3时，体外释放度30 min时最高，为89.11%。

在上述最优处方中分别加入崩解剂w(CMS-Na)=10%、增溶剂w(吐温-80)=5%以及w(CMS-Na)=10%和w(吐温-80)=5%的混合物，制得3组滴丸，考察附加剂滴丸体外释放度的影响，结果见图3。

t/min图3 添加附加剂的体外释放结果

通过图3的体外溶出曲线可以看出，添加崩解剂CMS-Na和增溶剂吐温-80均可以缩短溶出时间，提高溶出速率。而且崩解剂比增溶剂的影响更为显著。在20 min时，添加崩解剂的滴丸释放率已经达到了85.69%，这是由于CMS-Na良好的吸水膨胀性使滴丸在介质中快速崩解，大大增加滴丸的溶出面积，提高了溶出速率[8]。同时添加增溶剂和崩解剂的滴丸释放速率最快，30 min时的累积释放率达到98.64%。

综上，筛选出的酮洛芬滴丸剂最优处方为：m(酮洛芬)∶m(PEG6000)=1∶3，并添加崩解剂w(CMS-Na)=10%和增溶剂w(吐温-80)=5%。制备的酮洛芬滴丸体外溶出度在20 min时即达到89.37%，30min时达到98.64%。

3 结 论

(1) 将酮洛芬制成滴丸剂，通过X-射线衍射证实药物是以无定形状态在载体中高度分散，大大增加了酮洛芬的溶解度；

(2) 滴丸剂最优制备工艺为：冷却液为二甲基硅油，冷却液温度0 ℃，滴速20滴/min，滴距为10 cm；最优处方为：m(酮洛芬)∶m(PEG6000)=1∶3，并添加崩解剂w(CMS-Na)=10%和增溶剂w(吐温-80)=5%；

(3) 按照最优工艺和处方制备的酮洛芬滴丸在体外能够快速崩解，体外溶出度在20 min时即达到89.37%，30 min时达到98.64%，具有较好的释放性能。

[ 参 考 文 献 ]

[1] 陈琰,胡晋红,范国荣,等.酮洛芬的制剂研究[J].药学进展,2001,15(4):219-223.

[2] 胡向青,杜青.滴丸剂的研究进展[J].药学进展，2004,28(12):537-541.

[3] 李杨秋,崔升淼,邢占磊.穿心莲内酯滴丸的制备工艺研究[J].时珍国医国药,2010,21(9):2381-2383.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(2010年版一部)[M].北京：中国医药科技出版社,2010：附录85.

[5] Newa M,Bhandari KH,Oh DH,et al.Enhanced dissolution of ibuprofen using solid dispersion with poloxamer 407[J].Archives of Pharmacal Research,2008,31(11):1497-1507.

[6] 高红,朱红吉,许先涛,等.滴丸成形工艺实验研究[J].化工科技,2004,12(3):19-21.

[7] 孟戎茜,刘晓燕,付玉佳.穿心莲内酯缓释滴丸的制备及其体外释放度[J].中成药,2014,36(4):742-748.

[8] 栾立标,朱家壁.布洛芬滴丸剂的研制及体外溶出度[J].中国医药工业杂志,2000,31(9):17-20.