31例特比萘芬致不良反应的文献分析

周渝敏 刘 辽*

（德阳市旌阳区中医院，四川 德阳 618000）

特比萘芬是人工合成的丙烯胺类抗真菌新药，其作用机制为高选择性抑制真菌角鲨烯环氧化酶，抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜形成受阻，起到抑菌作用[1]。抗菌谱广，杀菌力强，对皮肤癣菌尤为敏感，临床应用较为广泛。本文通过检索特比萘芬不良反应的个案报道，并加以统计、分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

以“特比萘芬、疗霉舒、兰美抒、丁克、不良反应”为关键词，检索1996年～2014年10月CNKI期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库和万方数据库收集的关于特比萘芬致不良反应的个案报道。并手工查阅原始文献，剔除资料不全的报道。按照我国ADR监测中心制定的ADR判断标准，对所有特比萘芬ADR个案报道，应用Excel建立病例资料数据库，运用文献计量学方法进行分析，包括患者年龄、性别、ADR史、基础疾病史、用药途径、用药剂量，ADR症状、发生时间、持续时间、合并用药情况、治疗措施等进行分析。符合要求的文献22篇，共计31例。

表3 不良反应累及系统分布情况

2 结 果

2.1 一般情况：出现ADR的患者男性17例（占54.84%），女性14例（占45.16%）；年龄最小17岁[2]，年龄最大73岁[3]；31例患者的性别和年龄分布见表1。涉及的原患疾病见表2。

表1 各年龄组病例数及构成比

表2 原患疾病

2.2 用药方法的剂量及合并用药情况：从31例患者的用药情况来看，口服联合外用1例、外用2例，其余均为口服用药，除1例所用口服日剂量为125 mg外，其余均为250 mg的常用日剂量。31例ADR有4例报告了合并用药情况，其中1例使用了咪康唑[4]，而咪康唑为常见的肝药酶抑制剂，此例报告用药剂量不详，无法判断剂量是否作了调整。

2.3 ADR累及的主要器官及临床表现：31例ADR进行分类，结果见表3。其中，皮肤及其附件损害最为常见，共11例。主要表现为药疹。其次，对其他特殊感觉功能的损害也较多，主要表现为味觉丧失。

2.4 ADR发生的时间及预后：服用特比萘芬出现ADR的时间分布见表4，其中2例患者出现的ADR时间不明确，48.39%的患者在用药后2～30 d内出现了不良反应。其中ADR发生时间最短为用药后10 min[4]，时间最长为用药后3个月[5]。ADR持续时间最短为15 min[6]，时间最长为3个月[7]。发生不良反应后，均采取了停药方式，经停药或对症治疗后所有患者不良反应症状减轻或消退。

表4 特比奈芬致ADR出现的时间分布

3 讨 论

3.1 ADR与患者性别和年龄的关系：结果显示，特比萘芬所致ADR病例中男性患者略高于女性，究其原因，可能与甲真菌病男性发病率总体高于女性有关[8]。从年龄分布来看，其ADR的发生率多集中在20～59岁组（占67.74%），其中犹以中老年患者较为多见，由于年龄的增长，指（趾）甲生长缓慢、营养吸收差、免疫力低下，这些因素容易导致甲真菌病，因此需要服用特比萘芬的机会也增多有关。

3.2 ADR与原患疾病的关系：31例患者中，均为常见的皮肤真菌病，如甲真菌病、手足癣等。而特比萘芬主要用于由皮肤癣菌引起的甲真菌病、手足癣、股癣等患者，故该类患者用药机会较高，发生ADR的概率也相对增加。另外有3例合并有其他疾病的甲真菌病患者出现了不良反应，应对合并有其他疾病的患者用药应更加谨慎，用药前充分了解病史、既往用药情况，同时应有出现不良反应后紧急处理措施。3.3 ADR与给药方案的关系：从31例患者的用药情况来看，口服用药有29例，在用量方面均能按说明书规定使用剂量用药，说明特比奈芬引起的ADR并不是超剂量引起的。其中有2例为特比萘芬的外用制剂，可能为特比萘芬软膏使皮肤组织细胞变性、裂解，并与真菌代谢产物一起，形成自体抗原，直接诱导接触性致敏的抗原呈递细胞产生多种细胞因子，这些因子可诱发炎症有关[9]。

3.4 ADR与发生时间的关系：由表4可看出，25例患者在用药后两天即出现ADR，占80.65%；医护人员应当密切注意观察患者连续多次多天用药后的反应，做到及早发现、及时处理，防止更为严重的ADR发生。如有1例患者在治疗指甲癣时连续服用特比奈芬18天，出现恶心、乏力、食欲下降，未引起重视，继续服用5 d后，症状加剧，并出现巩膜及全身皮肤黄染，丙氨酸氨基转移酶500 U/L，黄疸指数155 U，导致胆汁淤积型肝炎[10]。

3.5 ADR的临床表现及预后：由表3可知，特比萘芬所致的主要不良反应为味觉丧失或障碍[2,11-15]、皮肤不良反应[2,8,16-23]及药物性肝损害[3,10,24-25]。由于特比萘芬为亲脂性和亲角质性药物，吸收后广泛分布于皮肤及其他组织中。服用后2.3%的患者出现皮肤不良反应；约0.2%的患者肝酶升高，0.7%的患者有味觉改变或丧失[26]。特比萘芬致皮肤不良反应主要表现为：皮肤瘙痒、皮疹等；其中1例因指甲真菌病服用特比萘芬1次后，第2天即出现现双足红肿、瘙痒；当晚又服药1次，次日全身出现红斑、痒痛，考虑为特比萘芬致皮肤过敏反应，立即停药，给予肌肉注射得保松（肾上腺皮质激素）1支处理，症状缓解[16]，此患者有既往抗生素过敏史，是否与其有过敏史有关值得关注。特比萘芬发生味觉障碍，一般在服药后4～6周出现，停药6周左右可恢复，其机制尚不明确。有研究[27]表明可能与既往曾患有味觉异常或味觉丧失、高龄，低体质量指数等因素有关。因此，特比萘芬引发味觉丧失的不良反应应引起临床注意。特比萘芬主要在肝脏代谢，肝功能不全者特比萘芬的清除率可降低，导致血药浓度升高，从而出现肝损害。但特比萘芬致肝功能正常者肝脏损伤的机制目前尚不完全清楚，可能由于药物的直接毒性，也可能通过独特的免疫学和代谢机制导致机体特发性反应[28]。笔者通过检索得到的国内文献关于特比萘芬引起的肝损害有4例，其中3例均采取积极的保肝等对症支持治疗后1月左右恢复。由于特比萘芬治疗甲真菌病的疗程较长，因此应定期监测患者的肝功能。从收集的28例ADR来看，发生ADR后，如能及时发现并停药或给予对症处理后，均能恢复正常。因此临床在使用特比萘芬时应重视用药的安全性，除了详细询问患者有无药物过敏史及其致敏药物种类，还要加强临床用药观察，避免或尽量减少ADR的发生。

[1] 刘琰.特比萘芬联合复方莪术油栓辅治外阴阴道念珠菌病疗效观察[J].临床合理用药杂志,2013,6(6):64-65.

[2] 胡燕.口服特比萘芬引起不良反应3例[J].中国麻风皮肤病杂志,2005,21(7):553-554.

[3] 辛沈,王丽芹.盐酸特比萘芬(丁克)引起药物性肝损害1例[J].解放军医学杂志,2003,28(7):626.

[4] 施仲香.疗霉舒引起剧烈胃疼2例[J].中国皮肤性病学杂志,1997,11(6):386.

[5] 杨敏,常建民.口服特比萘芬致牙齿色素沉着1例分析[J].中国麻风皮肤病杂志,2010,26(10):740-741.

[6] 张明华,刘爱芳.特比萘芬致剧烈腹痛1例[J].中国民间疗法,2012,20(11):54.

[7] 谭城,朱文元.甲下裂片形出血[J].临床皮肤科杂志,2007,36(11):702-703.

[8] 占志萍,聂振华.甲真菌病719例临床及致病真菌分析[J].中国皮肤性病学杂志,2010,24(4):324-325.

[9] 荆鲁华,刘卫兵.盐酸特比萘芬软膏致变应性接触性皮炎1例[J].中国麻风皮肤病杂志,2001,17(3):216.

[10] 吕小琴,张相彩.特比萘芬致胆汁淤积型肝炎1例[J].医药导报,2006,25(6):593.

[11] 陈萍.口服特比萘芬治疗甲癣导致味觉丧失1例[J].中国麻风皮肤病杂志,2008,24(1):85.

[12] 李楠,杨碧莲,李元文,等.特比萘芬治疗甲癣致可逆性味觉缺失[J].药物不良反应杂志,2009,11(1):65.

[13] 张弨,翟所迪.特比萘芬致味觉丧失[J].药物不良反应杂志,2007,9(6):426.

[14] 钱如发,饶小磊.口服特比萘芬致味觉丧失1例.中国皮肤性病学杂志,2008,22(11):646.

[15] 鲍迎秋,付裕,纪立伟,等.特比萘芬口服液引发味觉丧失4例[J].临床皮肤科杂志,2008,37(1):32.

[16] 陈玲.丁克片致严重皮肤过敏反应1例[J].江苏药学与临床研究,2004,12(1):82.

[17] 薛光运.盐酸特比萘芬引起荨麻疹型药疹1例[J].中国医院药学杂志,2005,25(2):191.

[18] 黄海艳,杜娟,马晓蕾,等.盐酸特比萘芬致药疹1例[J].中国皮肤性病学杂志,2010,24(4):391.

[19] 叶晗.特比萘芬霜致接触性皮炎1例[J].中国皮肤性病学杂志,2001,15(2):136.

[20] 蔡蕾,黄卫东,付江洲.疗霉舒致药疹1例[J].海峡药学,2000,12(3):112.

[21] 李林峰,段昕所.疗霉舒致过敏性发疹型药疹一例[J].中华医学杂志,1996,76(5):351.

[22] 高广程.口服特比萘芬致药疹一例[J].中华皮肤科杂志,1997,30(5):339.

[23] 洪求兵.特比萘芬致脸部皮疹1例[J].人民军医,2013,56(9):1093.

[24] 景宝洁,杨亚君.特比萘芬引起肝损害[J].药物不良反应杂志,2008,10(4):284.

[25] 沈碧秋,骆军.特比萘芬不良反应1例[J].药物流行病学杂志,1996,5(4):199.

[26] 王端礼.医学真菌学实验室检验指南[M].北京:人民卫生出版社,2005:94-95.

[27] Strieker BH,Van Riemsdijk MM,Sturkenboom MC,et a1.Taste loss to terbinafine:a case-control study of potential risk factors[J].Br J Ciin Pharmaeol,1996,42(3):313-318.

[28] 刘龙,景宝洁,吴璐.特比萘芬引致的肝损害及防治[J].药物不良反应杂志,2008,10(4):271-273.