丁丙诺菲透皮贴联合普瑞巴林治疗老年带状疱疹后神经痛的临床观察

何 颖 万成福 宋 涛*

（1 辽宁省铁岭市妇婴医院麻醉科，辽宁 铁岭 112000；2 中国医科大学附属第一医院疼痛科，辽宁 沈阳 110001）

带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是水痘带状疱疹病毒感染后累及周围神经导致的一种神经病理性疼痛综合征[1-2]，表现为针刺样痛或者电击样疼痛，伴有触觉过敏、痛觉超敏等症状，好发于老年和免疫功能低下患者[3]，是临床上难治性疾病之一。同单一用药相比，多种药物联合治疗PHN可达到更好的镇痛效果，而且能明显减少不良反应的发生[4]。丁丙诺菲透皮贴是阿片类药物的一种透皮贴剂，可用于治疗中到重度的慢性疼痛，本文拟评价丁丙诺菲透皮贴联合普瑞巴林对老年PHN患者的镇痛效果及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料： 2013年12月至2014年12月中国医科大学附属第一医院疼痛科收治PHN患者98例，纳入标准：①年龄≥65岁，明确诊断为PHN；②VAS评分>5分；③能够按时随访的患者；④未经其他任何治疗；⑤无严重心、脑、肝、肾等疾病患者。排除标准：①对阿片类药物过敏或不耐受患者；②皮肤疾病无法应用透皮贴剂患者；③有阿片类药物滥用史者。根据上述标准共有60例患者纳入本研究，其中男27例，女33例，年龄65～92岁，平均（72.1±12.5）岁。

1.2 治疗方法。采用随机分配方式将患者平均分为2组：试验组和对照组。试验组用药方法：丁丙诺啡透皮贴（萌蒂制药有限公司）5 mg每7 d贴敷一次，联合应用普瑞巴林（辉瑞制药有限公司），起始剂量为75 mg/d两次口服[5]；24 h后如VAS评分>4分，增加普瑞巴林75 mg口服，根据患者疼痛情况逐渐调整普瑞巴林剂量直至患者VAS<4分。对照组单独应用普瑞巴林，剂量调整方式同试验组，患者普瑞巴林最大日剂量为450 mg（本研究均为老年患者，因此适当减量），如达到最大剂量时患者仍VAS>4分，则不再增加剂量。试验期间，患者不服用任何相似药物，但允许同时使用一些辅助药物，包括通便、防治恶心呕吐等药物。

1.3 观察指标。疼痛评分：记录用药前、用药后2周、4周及8周时患者VAS评分，其中0分为无痛，10分为难以忍受的剧烈疼痛。睡眠评分：在上述时间点，采用汉密尔顿抑郁量表中的第4、5、6项评价睡眠情况，每项最高得分2分。总得分0分为正常，6分为睡眠状况极差。普瑞巴林用量：记录两组患者各时间点普瑞巴林的24 h剂量。不良反应情况：记录各时间点的任何临床不良反应，如恶心、便秘、头晕、嗜睡、外周水肿等，疗程结束后统计各不良反应发生人数，计算不良反应发生率。

1.4 统计学分析：采用SPSS 18.0统计软件进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料采用方差分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

本研究纳入患者共60例，其中失访1例，死亡1例，3患者因药物不良反应严重退出本试验，总样本数为55例，其中试验组27例，对照组28例。两组一般资料比较无统计学意义（P>0.05）。

同治疗前相比，两组治疗后各时间点VAS评分均有显著降低（P<0.01），治疗后4周及8周试验组VAS评分明显低于对照组（P<0.05）（表1）。同治疗前相比，两组治疗后各时间点睡眠评分均有显著降低（P<0.01），组间各时间点睡眠评分比较无统计学差异（表2）。治疗后各时间点试验组普瑞巴林剂量明显低于对照组（P<0.01）（表3）。试验组头晕和嗜睡的发生率明显低于对照组（P<0.05），其余不良反应两组比较无统计学差异（表4）。

表1 患者治疗前后各时间点VAS评分比较（±s）

表1 患者治疗前后各时间点VAS评分比较（±s）

注：同治疗前相比，#P<0.01；同对照组相比，*P<0.05

治疗前 治疗后2周 治疗后4周 治疗后8周对照组 28 7.3±3.2 3.8±1.8# 3.8±1.5# 3.5±1.6#试验组 27 7.4±3.0 3.6±1.3# 2.8±1.6# * 2.6±1.5# *n

表2 患者治疗前后各时间点睡眠评分比较（±s）

表2 患者治疗前后各时间点睡眠评分比较（±s）

注：同治疗前相比，*P<0.01

治疗前 治疗后2周 治疗后4周 治疗后8周对照组 28 4.7±1.3 2.8±1.0* 2.2±0.8* 1.8±0.6*试验组 27 4.8±1.1 3.0±0.8* 2.1±0.7* 1.9±0.5*n

表3 患者治疗前后各时间点普瑞巴林用量比较（mg，±s）

表3 患者治疗前后各时间点普瑞巴林用量比较（mg，±s）

注：同对照组相比，*P<0.05

治疗后2周 治疗后4周 治疗后8周对照组 28 402.8±51.0 394.2±40.8 389.8±56.6试验组 27 253.0±49.8* 245.1±42.7* 236.9±44.5*n

表4 患者不良反应发生情况[n（%）]

3 讨 论

PHN是一种临床常见的神经病理性疼痛，特点为自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏，超过3个月后会成为一种难治的慢性疼痛综合征，目前发病机制未明，是临床疼痛疾病的顽症之一。Gilden等[6]认为同初级传入神经纤维致敏并继发炎性反应有关，进而产生中枢敏化现象。

Baron等[4]研究表明脊髓背角神经元的中枢敏化产生的自发性疼痛可通过应用钙通道阻滞剂控制，普瑞巴林为钙通道Ca28配体，是一种新剂型γ-氨基丁酸激动剂，能够通过血脑屏障，抑制电压依赖性钙通道，减少钙内流，进而减少兴奋性递质的释放，故而起到控制神经性疼痛的作用[7]。起始剂量即可发挥疗效，控制疼痛更为快速；同时由于普瑞巴林半衰期较长，日两次口服即可，患者的依从性更好[8]；目前普瑞巴林治疗PHN的效果已经被广泛证实[9]。

丁丙诺啡对3种阿片受体亚型μ、κ和δ结合部位都有亲和力[10]，镇痛强度是吗啡的25～50倍，而且同吗啡相比具有戒断反应小，药物成瘾性小的优点。丁丙诺啡透皮贴剂具有丁丙诺啡的一般药理性能，且血药浓度稳定，镇痛时间长，呼吸抑制和其他不良反应较小，美国FDA 2010年7月1日批准其上市。意大利一项研究[11]表明，使用该贴剂治疗慢性中、重度非癌性疼痛患者，从低剂量开始，治1个月内达到良好的止痛效果，生活质量明显改善。

目前为止，PHN仍然是一种困扰临床医师的慢性疼痛顽症，没有确切的治疗方式，因此本研究将治疗目标设定为VAS<4分。尽管如此，本研究中仍然有小部分患者在普瑞巴林达到最大剂量时疼痛缓解不理想（VAS>4）。本研究结果显示两组患者经过药物治疗后疼痛均有明显减轻（P<0.01），在治疗后4周和8周试验租VAS评分明显低于对照组（P<0.05），显示出联合用药的镇痛效果优于单独用药。普瑞巴林剂量结果显示联合应用丁丙诺菲透皮贴后可以显著降低普瑞巴林用量（P<0.05）。不良反应结果显示：通过联合应用丁丙诺菲可以显著降低普瑞巴林的用量，因此其相关的不良反应头晕、嗜睡的发生率显著降低；试验组恶心、便秘的发生率同对照组无统计学差异，提示小剂量使用丁丙诺菲透皮贴（5 mg）较安全，不会引起明显不良反应。

4 结 论

丁丙诺菲透皮贴联合普瑞巴林对老年PHN患者镇痛效果优于单独应用普瑞巴林，明显减少普瑞巴林用量及不良反应发生，可安全有效的应用于临床。

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