叶酸对合并H型高血压的脑梗死患者的二级预防作用*

刘涓涓 李才明 罗秋云 刘集鸿 孔令恩 蔡春生 周谦武

(惠州市第一人民医院，1.神经内科 2.康复医学科 3.检验科，广东 惠州 516000)

叶酸对合并H型高血压的脑梗死患者的二级预防作用*

刘涓涓1李才明1罗秋云2刘集鸿3孔令恩1蔡春生1周谦武1

(惠州市第一人民医院，1.神经内科 2.康复医学科 3.检验科，广东 惠州 516000)

目的 探讨叶酸对合并H型高血压的脑梗死患者的二级预防作用。方法 取283例诊断为合并H型高血压的脑梗死患者随机分为治疗组和对照组，对照组予降压等常规必要的治疗，治疗组在对照组的基础上予叶酸治疗，随访观察患者血浆Hcy水平、血压水平、NIHSS评分的变化，以及心脑血管病发生率、缺血性脑血管病复发率、冠心病发生率、心脑血管死亡率。结果 治疗组血浆Hcy水平及NIHSS评分较前明显降低(P<0.05)，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组经治疗后虽SBP水平均较前明显降低，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组心脑血管病总发生率及缺血性脑血管病复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组的冠心病发生率、心脑血管死亡率均无明显差异(P>0.05)。结论 叶酸可以作为合并H型高血压的脑梗死患者的二级预防用药，值得临床推广应用。

叶酸；同型半胱氨酸；H型高血压；脑梗死；二级预防

人体血中的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平在10 μmmol/L以上称为高Hcy血症。原发性高血压伴高Hcy血症被定义为“H”型高血压。研究表明，高血压和高Hcy血症是脑卒中发生最重要的2个危险因素，两者在增加心脑血管病发生中有协同作用[1]； H型高血压可使脑卒中死亡风险增加12倍，可能是我国脑卒中高发的重要原因[2]，可见治疗H型高血压对于控制脑卒中的重要性。本研究在于探讨叶酸对合并H型高血压的脑梗死患者的二级预防作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2014年6月在惠州市第一人民医院住院的合并高血压的脑梗死患者，均符合全国脑血管病诊断标准，经头颅CT和/或MRI诊断证实为脑梗死，所有患者入院第2天空腹抽取肘正中静脉血，通过ELISA法测定血浆Hcy水平，筛查出合并H型高血压的脑梗死患者共283例，排除标准：(1)脑肿瘤、脑出血、急性心肌梗死、甲状腺疾病、肝肾功能不全、胃部疾病、巨幼细胞贫血及合并感染；(2)无恶性肿瘤及免疫系统疾病史；(3)1月内未服用叶酸、维生素B12、B6等影响Hcy代谢的药物。将患者随机分成治疗组(151例)和对照组(132例)，比较两组性别、年龄、吸烟史、高脂血症、糖尿病、神经功能缺损(NIHSS)评分、血Hcy水平、收缩压(SBP)水平等情况，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较结果

1.2 治疗方法 治疗组使用叶酸(5 mg qd)治疗，对照组不使用叶酸治疗，两组患者均予必要的调整血压、控制血糖、降血脂、降低血液粘滞性、抗血小板聚集以及相应的对症处理等常规相关治疗。

1.3 观察指标、研究终点 观察治疗前后患者血浆Hcy水平、血压水平、NIHSS评分的变化。研究终点：再发缺血性脑血管病(包括脑梗死、TIA)、冠心病(心绞痛、心肌梗死)、心脑血管病死亡。

1.4 统计方法 使用SPSS17.0统计软件进行详细统计，计量资料以用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料的组间比较采用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

两组患者随访时间中位数14(6～28)个月，治疗组经叶酸治疗后血浆Hcy水平及NIHSS评分较前明显降低(P<0.05)，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组经治疗后虽SBP水平均较前明显降低，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

至随访结束时，治疗组再发缺血性脑血管病共8例(发生率5.3%，包括再发脑梗死5例，TIA 3例)，发生冠心病共4例(发生率2.6%，包括心绞痛2例，心肌梗死2例)，其中因心肌梗死死亡1例(发生率0.7%)；对照组再发缺血性脑血管病共14例(发生率10.6%，包括再发脑梗死10例，TIA 4例)，发生冠心病共6例(发生率4.5%，包括心绞痛4例，心肌梗死2例)，其中因脑梗死死亡1例(发生率0.8%)，因心肌梗死死亡1例(发生率0.8%)。治疗组心脑血管病总发生率以及再发缺血性脑血管病发生率均明显低于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组的冠心病发生率、心脑血管死亡率均无明显差异(P>0.05)。两组均未发现由于叶酸治疗导致的不良反应。见表3。

表2 两组患者治疗后各观察指标比较结果

表3 两组研究终点事件发生率比较结果(%)

3 讨 论

Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，叶酸的衍生物甲基四氢叶酸为Hcy的代谢提供甲基，VitB12是其辅酶。Thom等[3]发现Hcy水平超过18 μmmol/LD的患者高血压的危险性几乎可增加3倍。Hao等[4]发现我国人群的HHcy发生率较高，我国南方人群HHcy发生率为32%，北方为58%。一项涉及我国6个城市的研究显示，我国H型高血压的发生率约占成年高血压患者的75%。最近孔丽君等[5]对宁波市西门社区的研究发现，该社区高血压人群中H型高血压患病率为82.53%(男性91.52%，女性72.90%)，社区户籍人口中成人H型高血压患病率为16.3%。Graham等[6]研究发现，HHcy和高血压的协同作用导致血管疾病的风险远远高于HHcy和高胆固醇血症或吸烟联合作用的风险。美国2010年卒中一级预防指南中指出，HHcy可增加脑卒中的风险[7]。

近年来的研究表明，HHcy致脑梗死的机制可能为：(1)Hcy氧化生成的氧自由基和过氧化氢促使低密度脂蛋白氧化，泡沫细胞形成增多，血管内膜增厚，管腔变窄；同时促进脂质过氧化，形成氧化型低密度脂蛋白，使脂质沉积于血管管壁[8]；此外氧化产生的氧自由基和过氧化氢，使一氧化氮降解增加；(2)Hcy对血管内皮细胞有直接的毒性作用，并能抑制有抗动脉粥样硬化的作用的一氧化氮及内皮素的生成，使血管扩张性降低，引起血压升高[9]；(3)HHcy可引起血小板聚集功能增加，并使血栓素水平增高；HHcy使蛋白C不能活化，从而不能清除凝血因子Ⅴ和Ⅷ，使血液具有凝固形成血栓的倾向[10]；(4)Hcy促进血管平滑肌繁殖，使血管内皮胶原累积增加，血管壁增厚，血管结构破坏，促进炎性改变[11]。以上机制均可促进动脉粥样硬化形成，最终引发心脑血管疾病，可见HHcy的危害性。

目前研究表明，Hcy的代谢有3条途径：再甲基化途径、转硫化途径以及释放到细胞外液。控制HHcy可从抑制Hcy生成、促进Hcy代谢及对抗Hcy作用来进行。大量研究表明，补充叶酸、B族维生素(B6、B12)目前最经济有效的方法。我国4项临床试验的综合分析表明，长期服用叶酸降低同型半胱氨酸，用于一级预防可降低25%的卒中风险，补充叶酸等维生素可使卒中病死率减少37%，并可降低男性卒中58%的病死率[12]。Hankey等[13]对维生素预防卒中试验(VITATOPS)的数据分析发现，在由于各种不能服用抗血小板药物的人群，降低Hcy对卒中二级预防差异具有显著性。

本研究表明，对于合并H型高血压的脑梗死患者，给予叶酸治疗，可以降低血浆Hcy水平，NIHSS评分较对照组明显降低，而且在心脑血管病总发生率以及再发缺血性脑血管病发生率上，治疗组明显低于对照组，差异均有统计学意义，可见叶酸对于合并H型高血压的脑梗死患者起到一定的治疗及二级预防作用，与以往的研究基本一致。在叶酸的服用剂量上，霍勇等[14]、孙宁玲等[15]的研究指出，固定复方制剂依那普利叶酸片(10 mg/0.8 mg)可以更好的控制H型高血压患者的疗效，但也有不同的研究者认为0.4 mg叶酸或5 mg叶酸亦可达到疗效。在我们的治疗方案中，未发现叶酸治疗的不良反应，因此，我们认为叶酸5 mg qd的方案可行，而对于不同的患者，可结合患者的Hcy水平、饮食习惯、基因类型等方面以进一步确定剂量，我们在今后的研究中将继续深入。在本研究中，两组患者的SBP均有明显的下降，但差异无统计学意义，考虑为在治疗过程中均予以降压药物治疗，而非叶酸的作用；而两组的冠心病发生率及心脑血管病死亡率无明显差异，不排除本研究涉及的病例数较少，且随访时间较短，在今后的研究中需注意加大观察的病例数、延长随访时间。总之，叶酸可以作为合并H型高血压的脑梗死患者的二级预防用药，值得临床推广应用。

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[5] 孔丽君，高华，朱燕文，等.宁波市西门社区成人H型高血压患病率及其危险因素研究[J].浙江中西医结合杂志，2014,24(1)：8-13.

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[15] 孙宁玲，秦献辉，李建平，等.依那普利叶酸片固定复方与依那普利和叶酸自由联合在H型高血压人群中降低同型半胱氨酸的疗效的比较[J].中国新药杂志，2009,18(17)：1635-1640.

Efficacy of Folic acid for secondary prevention of Cerebral Infarction with Hyperhomocysteinima-related hypertention

LIU Juan-juan1LI Cai-ming1LUO Qiu-yun2LIU Ji-hong3KONG Ling-en1CAI Chun-sheng1ZHOU Qian-wu1

( Huizhou First People's Hospital, 1. Dept. of Neuology, 2. Dept. of Rehabilitation Medicine, 3. Dept. of Clinical Laboertory ,Huizhou 516000,China)

Objective: To evaluate the efficacy of folic acid for secondary prevention cerebral Infarction with hyperhomocysteinima-related hypertention. Methods: 283 patients clinically diagnosed as Cerebral Infarction with Hyperhomocysteinima-related hypertention were divided into two groups. Both groups were treated with the regular theapies such as hypotensor and the treatment group was added folic acid. Adverse the changes of the homocysteine,blood pressure and the score of NIHSS. Incidence rate of cardiovascular and cerebrovascular disease ,recurrent cerebral infarction,TIA ,coronary heart disease and the mortality were compared between two groups. Results: Comparing to before ,in the treatment group, the homocysteine and the score of NIHSS significantly were lower than the control group(P<0.05). In the treatment group, the incidence rate of cardiovascular and cerebrovascular disease and recurrent cerebral infarction and TIA were significantly lower than the control group(P<0.05).But there was no difference in the incidence rate of coronary heart disease and the mortality(P>0.05). Conclusion: Folic acid can be the preventive medication for the secondary prevention cerebral Infarction with hyperhomocysteinima-related hypertention,which we can popularly apply to the clinic.

folic acid;homocysteine; hyperhomocysteinima-related hypertention; cerebral Infarction; secondary prevention

广东省科技计划项目(项目名称：叶酸对合并H型高血压的脑梗死患者的二级预防作用)。

刘涓涓(1980-)，女，广东人，本科，主治医师，主要从事神经内科工作。

李才明，教授，硕士生导师，E-mail：caiminglee@21.com。

R743.3

A

1004-7115(2015)03-0244-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.03.002

2014-11-18)