PICCO评估吸入一氧化氮对脓毒症幼猪血流动力学的影响＊

2015-06-05武晓灵张远超

华中科技大学学报（医学版） 2015年1期

关键词：一氧化氮脓毒症气体

喻莉，武晓灵，张远超，胡波，项辉，许涛

1华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院重症医学科，武汉 430014

2武汉大学中南医院重症监护室，武汉 430071

3华中科技大学同济医学院附属武汉市普爱医院重症医学科，武汉 430032

PICCO评估吸入一氧化氮对脓毒症幼猪血流动力学的影响＊

喻莉1，武晓灵1，张远超1，胡波2，项辉2，许涛3

1华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院重症医学科，武汉 430014

2武汉大学中南医院重症监护室，武汉 430071

3华中科技大学同济医学院附属武汉市普爱医院重症医学科，武汉 430032

目的利用脉波指示剂连续心排血量监测（PICCO）技术观察脓毒症幼猪吸入不同浓度一氧化氮（NO）后血流动力学的变化。方法 16只脓毒症幼猪随机分为两组，分别吸入浓度为10cm3／m3和80cm3／m3的NO气体，利用PICCO监护仪监测心脏指数（CI）、全心舒张末容积指数（GEDI）、胸腔内血容积指数（ITBI）和体循环阻力指数（SVRI），同时抽血作血气分析。结果静脉注入内毒素能够诱导稳定的幼猪脓毒症模型。该模型的血气指标pH、HCO3－、PaO2及平均动脉压（MAP）均显著下降（均P＜0.01）。吸入NO气体后10cm3／m3组CI及SVRI较吸入前明显升高（均P＜0.01），PaO2较吸入前显著升高（P＜0.01），PaCO2明显降低（P＜0.01），而中心静脉压（CVP）、GEDI及ITBI无明显变化。80cm3／m3组各项指标变化趋势同10cm3／m3组，且两组之间比较差异无统计学意义。结论吸入NO气体可改善脓毒症幼猪氧合功能和心脏指数。吸入10cm3／m3和80cm3／m3的NO气体对脓毒症幼猪血流动力学的影响差异无统计学意义。

脉波指示剂连续心排血量监测；一氧化氮；脓毒症；血流动力学

脓毒症是严重创伤、烧伤、休克、大手术后常见的并发症，脓毒症进一步发展可导致脓毒性休克和多器官功能不全综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的发生［1］，是导致重症监护室（intensive care unit，ICU）危重患者死亡的最重要的原因之一［2］。吸入NO能选择性扩张肺血管床，改善通气／血流比，提高氧分压，在评估肺血管的反应性以及肺高压的治疗方面已被证实有良好的效果［34］。脉波指示剂连续心排血量监测（pulse indicator continuous cardiac output，PICCO）是近年临床应用的一种微创血流动力学监测方法，它的容量性指标包括静态指标和动态指标，可以全面反映血流动力学参数与心脏舒缩功能的变化，从而指导液体复苏［5］。本研究应用PICCO监测技术评估不同浓度NO吸入对脓毒症幼猪血流动力学的影响，探讨吸入NO对脓毒症的治疗作用，评价PICCO监测技术在脓毒症治疗中的作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物准备

由武汉大学中南医院实验动物中心提供16只幼年长白猪，雌雄不拘，体质量（40.0±2.1）kg。以氯胺酮20mg／kg肌肉注射行基础麻醉。动物取仰卧位，固定后行气管切开，插管，接呼吸机行机械通气，潮气量10～15mL／kg，呼吸频率12次／min，吸入氧浓度40%，呼气末正压3cmH2O，吸呼比1∶（1.0～1.5）。耳浅表静脉留置套管针，间断给予3%戊巴比妥钠5～10mL／h维持麻醉。分离颈内静脉，切开颈内静脉插入中心静脉导管，测中心静脉压（CVP），串联PICCO温度感受器并连接到PICCO plus循环监测仪；分离出股动脉，切开股动脉插入PICCO热稀释导管连接PICCO plus循环监测仪。连接心电监护。

1.2 动物模型制作

大肠埃希菌内毒素（LPS，0111:B4，Sigma，USA）按0.25mg／kg静脉滴注，0.5h内滴完。

1.3 实验动物分组及NO吸入方法

16只脓毒症幼猪随机分为两组，每组8只，分别吸入浓度为10cm3／m3和80cm3／m3的NO气体。用氮气平衡的2～25mmol／L医用NO气体与呼吸机（Simens Servo 300）吸气管经Y型连接管连接。利用流量计调节NO吸入浓度为10cm3／m3和80cm3／m3，总流量3L／min。

1.4 监测指标

分别于LPS注射前、LPS注射90min后及NO吸入30min后取股动脉血进行血气分析，记录动脉血pH、HCO3－、SaO2、PaO2及PaCO2。同时记录心率（HR）、平均动脉压（MAP）、CVP及PICCO血流动力学数值，包括:心脏指数（CI）、全心舒张末容积指数（GEDI）、胸腔内血容积指数（ITBI）和体循环阻力指数（SVRI）。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计量资料以表示，组间均数比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LPS注射前两组幼猪基础值比较

从表1可见，LPS注射前两组幼猪基础值比较，差异无统计学意义。

表1 LPS注射前两组幼猪基础值比较（，n＝8）Table1 Comparison of baseline values between two groups before LPS injection，n＝8）

2.2 LPS注射90 min后两组幼猪各项指标比较

LPS注射90min后两组幼猪pH、HCO3－、PaO2及MAP均较LPS注射前明显下降（均P＜0.01），证明脓毒症幼猪模型制作成功，见表2。

表2 LPS注射90min后两组幼猪各项监测指标的变化（）Table2 Changes of indicators in the two groups 90 min after LPS injection（）

与LPS注射前比较，＊P＜0.01

2.3 吸入NO气体前后两组幼猪各项监测指标的变化

pH、HCO3－、PaO2、MAP、CI及SVRI在吸入10cm3／m3NO或80cm3／m3NO气体后较吸入前均明显升高（P＜0.05或P＜0.01）。吸入10cm3／ m3NO或80cm3／m3NO气体后PaCO2较吸入前明显降低（均P＜0.01）。而GEDI及ITBI无明显变化。吸入前及吸入后10cm3／m3组与80cm3／m3组两组比较各项指标均无统计学差异，见表3。

表3 吸入NO气体前后两组幼猪各项监测指标的变化（，n＝8）Table3 Changes of indicators in the two groups before and after NO inhalation（n＝8）

与吸入NO前比较，＊P＜0.05＊＊P＜0.01

2.4 两组幼猪吸入NO气体前后PaO2的变化

注射LPS 90min后PaO2较注射前明显下降（表2），吸入NO气体后PaO2有所上升（表3）。

2.5 两组幼猪吸入NO气体前后CI的变化

注射LPS 90min后CI较注射前明显下降（表1、表3），吸入NO气体后CI有所上升（表3）。

3 讨论

本实验结果表明，与其他脓毒症动物模型制作相比，静脉注射内毒素能够快速诱导稳定的脓毒症模型，这种模型非常类似人脓毒症发病过程和肺组织病理生理改变［6］。模型制成后，造成非选择性肺血管收缩和阻力增加是脓毒症肺氧合功能明显下降的主要原因［4］。脓毒症时充满细胞因子的内环境常导致心肌抑制、心脏指数和搏出量减低［78］。

本实验结果显示吸入不同浓度NO气体后脓毒症幼猪股动脉血气分析pH、HCO3－、PaO2均明显升高（均P＜0.01），PaCO2明显降低（P＜0.01），证明吸入NO气体可以改善脓毒症幼猪的氧合功能，这与国内外的研究一致［9］。可能的机制是外源吸入的NO快速弥散至通气较好肺泡周围的阻力性血管平滑肌细胞，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，通过胞质内环鸟苷酸，促进钙离子外流，使血管平滑肌舒张，降低肺动脉压和肺血管阻力，增加有通气肺区血流，无通气肺区的血管因无NO进入而不受影响，结果肺内血流重新分布，肺血分流率（Qs／Qt）降低，动脉血氧增加［1012］。

脓毒症的心血管功能改变表现为早期的高动力效应和后期的低动力状态，直至以低血压、高心输出量、全身血管低阻力及精神改变为特征的脓毒性休克［1314］。本实验中脓毒症幼猪在吸入10cm3／m3和80cm3／m3NO气体后CI均较吸入前明显升高（均P＜0.01）。张泽明等［15］通过观察急性大面积和次大面积肺血栓栓塞症患者吸入浓度为40× 10－6g／L的NO气体，发现治疗组吸入NO后心输出量明显高于对照组，从而认为吸入NO对大面积和次大面积肺栓塞患者受损心肌和心功能有明显的保护作用。本实验结果与之一致，考虑可能是NO吸入后，迅速降低肺动脉高压，降低血管阻力，减轻右心室后负荷，使右心室室壁张力快速下降，心输出量增多，冠脉血流量增多，形成良性循环，使心肌损伤明显受抑制，心功能明显改善［1618］。

本实验中脓毒症幼猪在吸入10cm3／m3和80 cm3／m3NO气体后SVRI均较吸入前明显升高，而有研究报道吸入的NO进入肺循环可与血红蛋白结合而迅速灭活，半衰期很短（3s～5s），故对体循环无明显影响［19］。本实验观察到的结果如需证实可能需要更多的样本支持。

本实验结果显示吸入不同浓度NO（10cm3／m3和80cm3／m3）均可显著升高PaO2，提高心脏指数（P＜0.01），但两组间差异无统计学意义（P＞0.05），可以看出只要吸入低浓度NO（10cm3／m3）就可明显改善氧合，从而提示临床应以最小有效浓度达到最佳治疗效果。

总之，本实验认为吸入NO气体可以改善脓毒症幼猪的氧合功能和心脏指数，吸入不同浓度NO（10cm3／m3和80cm3／m3）气体对脓毒症幼猪血流动力学和氧合功能的影响无统计学差异。

［1］ Matthias L，Perenlei E，Yoshimitsu N，et al.Role of nitric oxide in shock:the large animal perspective［J］.Front Biosci，2009，14（1）:1979－1989.

［2］ Angus D C，Linde－Zwirble W T，Lidicker J，et al.Epidemiology of severe sepsis in the United States:analysis of incidence，outcome，and associated costs of care［J］.Crit Care Med，2001，29（7）:1303－1310.

［3］ Hagan G，Pepke－Zaba J.Pulmonary hypertension，nitric oxide and nitric oxide－releasing compounds［J］.Expert Rev Respir Med，2011，5（2）:163－171.

［4］ Taylor R W，Zimmerman I L，Dellinger R P，et al.Low－dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2004，291（13）:1603－1609.

［5］ Ritter S，Rudiger A，Maggiorini M.Transpulmonary thermodilution－derived cardiac function index identifies cardiac dysfunction in acute heart failure and septic patients:an observational study［J］.Crit Care，2009，13（4）:R133.

［6］ Da J，Chen L，Hedenstierna G，et al.Nitric oxide up－regulates the glucocorticoid receptor and blunts the inflammatory reaction in porcine endotoxin sepsis［J］.Crit Care Med，2007，35（1）:26－32.

［7］李春盛，金铭，武军元，等.血必净对严重脓毒症患者血管内皮细胞相关促炎因子和凝血因子的影响［J］.中华医学杂志，2009，89（39）:2744－2747.

［8］ Assreuy J.Nitric oxide and cardiovascular dysfunction in sepsis［J］.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2006，6（2）:165－173.

［9］ Levy R M，Prince J M，Billiar T R.Nitric oxide:A clinical primer［J］.Crit Care Med，2005，33（12）:S492－S495.

［10］ Checchia P A，Bronicki R A，Goldstein B.Review of inhaled nitric oxide in the pediatric cardiac surgery setting［J］.Pediatr Cardiol，2012，33（4）:493－505.

［11］ Dani C，Pratesi S.Nitric oxide for the treatment of preterm infants with respiratory distress syndrome［J］.Expert Opin Pharmacother，2013，14（1）:97－103.

［12］ Fike C D，Dikalova A，Slaughter J C，et al.Reactive oxygen species－reducing strategies improve pulmonary arterial responses to nitric oxide in piglets with chronic hypoxia－induced pulmonary hypertension［J］.Antioxid Redox Signal，2013，18（14）:1727－1738.

［13］周立新，谭家驹，李轶男，等.严重脓毒症免疫炎症反应紊乱及双向免疫调节的前瞻性随机对照研究［J］.中华医学杂志，2009，4（15）:1028－1033.

［14］ Fernandes D，Assreuy J.Nitric oxide and vascular reactivity in sepsis［J］.Shock，2008，30（1）:10－13.

［15］张泽明，冯浩楼，王彦存，等.吸入一氧化氮对急性肺血栓栓塞症患者受损心肌和心功能的改善作用［J］.国际呼吸杂志，2007，27（2）:91－94.

［16］汪毓君，喻莉，刘金平，等.高容量血液滤过治疗对PICCO监测数据的影响［J］.华中科技大学学报:医学版，2013，42（3）: 317－320，323.

［17］ Steven M H，Ismail C.Bench－to－bedside review:Nitric oxide in critical illness－update 2008［J］.Critical Care，2009，13（4）: 218－226.

［18］ Ramaldo R，Pagliaro P，Cappello S，et a1.Nitric oxide and cardiac function［J］.Life Sci，2007，81（10）:779－793.

［19］郑建保，牟信兵，刘福玉，等.急性缺氧幼猪吸入一氧化氮后血流动力学的动态变化［J］.高原医学杂志，2004，14（4）:21－23.

（2014－06－19 收稿）

Hemodynamic Monitoring with Pulse－indicator Continuous Cardiac Output（PICCO）in Piglets with Sepsis after Nitric Oxide Inhalation

Yu Li，Wu Xiaoling，Zhang Yuanchao et al
Intensive Care Unit，Wuhan Central Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430014，China

Objective To observe the hemodynamic changes in piglets with sepsis after inhalation of different concentrations of nitric oxide（NO）by use of pulse－indicator continuous cardiac output（PICCO）.Methods Sixteen piglets with sepsis were randomly divided into two groups，and were allowed to inhale 10cm3／m3and 80cm3／m3NO，respectively.PICCO was applied to monitor the cardiac index（CI），global end－diastolic volume index（GEDI），intrathoracic blood volume index（ITBI）and systemic venous resistance index（SVRI）.Artery blood gas analysis was performed as well.Results Intravenous injection of endotoxin could establish piglet models of stable sepsis.Artery blood gas analysis showed pH，HCO3－，PaO2，and mean arterial pressure（MAP）were significantly decreased in the piglet models（P＜0.01for all）.CI，SVRI and PaO2were significantly increased and PaCO2was significantly decreased in 10cm3／m3NO group（P＜0.01），while central venous pressure（CVP），GEDI and ITBI had no significant change.These parameters had the same changes in 80cm3／m3NO group pulse－indicator continuous cardiac output（PICCO）.There was no statistically significant difference in the parameters between the two groups.Conclusion Inhalation of NO gas may improve oxygenation and cardiac index in piglets with sepsis.There was no significant difference in the hemodynamic changes after inhalation of 10cm3／m3or 80cm3／m3NO gas.

pulse indicator continuous cardiac output； nitric oxide； sepsis； hemodynamics

R331.3

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.01.015

＊武汉市卫计委临床医学科研资助项目（No.WX10V09）

喻莉，女，1964年生，主任医师，E－mail:yuli641006＠sina.com