急性髓细胞白血病M4、M5用雷利度胺维持治疗临床研究

叶燕文 赖应昌 黄玉平 李坤 赵孟霞

·药物与临床·

急性髓细胞白血病M4、M5用雷利度胺维持治疗临床研究

叶燕文 赖应昌 黄玉平 李坤 赵孟霞

目的 探讨急性髓细胞白血病中急性粒单核细胞白血病(M4)、急性单核细胞白血病(M5)用雷利度胺维持治疗的疗效及安全性。方法 将巩固强化化疗结束的成人急性髓细胞白血病M4、M530例患者随机分为用雷利度胺维持治疗的治疗组和不维持治疗的对照组, 各15例。巩固化疗结束后作骨髓细胞学、流式细胞学、血常规等检查, 确定患者为完全缓解(CR)后治疗组用雷利度胺10 mg/d治疗,21 d为1个疗程, 共12个疗程, 定期复查骨髓细胞学、流式细胞学、血常规等, 了解疾病进展, 对两组的无进展生存期(PFS)进行统计对比。结果 治疗组PFS为(11.967±3.363)个月, 对照组为(6.167±2.153)个月, 差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组未出现严重骨髓抑制, 均不需输注去白红细胞及机采血小板。白细胞最低值中位数为2.9(1.2～4.3)×109/L、血小板最低值中位数为67(36～128)×109/L；两组均未出现深静脉血栓形成及肺动脉栓塞。结论 用雷利度胺维持治疗急性髓细胞白血病M4、M5的疗效确切, 可延长患者的PFS, 不良反应轻微, 可进一步在临床推广应用。

急性髓细胞白血病；雷利度胺；维持治疗

成人急性髓细胞白血病中急性粒单核细胞白血病(M4)和急性单核细胞白血病(M5)预后较差, 患者早期复发率高,无进展生存期(PFS)及长期生存率低。该类患者如未能进行造血干细胞移植, 一般诱导缓解后再强化巩固4个疗程结束治疗, 但体内仍存在一定量的白血病细胞, 即微小残留病灶(MRD), 残存的白血病细胞即成为白血病复发的根源。既往雷利度胺的应用研究多为淋巴系统的疾病, 近年来陆续有雷利度胺用于髓系白血病的研究。一些研究者尝试使用雷利度胺治疗白血病, 现已发现雷利度胺在抗白血病肿瘤有多重机制, 部分已取得了令人可喜的效果。雷利度胺是第二代免疫调节剂, 是沙利度胺的4-氨基戊二酰胺衍生物, 具有抗血管新生、免疫调节和抗细胞因子等功能, 其免疫调节作用比沙利度胺更强, 而且对神经系统的副作用更小、更加安全, 几乎无致畸性。为延长患者的PFS, 本院于2013年1月～2015年1月, 对巩固强化化疗结束的成人急性髓细胞白血病M4、M5的30例患者随机分为用雷利度胺维持的治疗组和不用维持治疗的对照组, 现将其疗效及不良反应报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2013年1月～2015年1月本院血液科治疗的巩固强化化疗结束的成人急性髓细胞白血病M4、M5患者共30例, 男17例, 女13例；年龄18～58岁, 中位年龄39岁；一般状况尚可, 美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分。诊断均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》［1］。入组条件：急性髓细胞白血病M4、M5的患者, 诱导缓解后且经4期强化巩固化疗, 化疗结束疗效为完全缓解(CR), 无严重心、肺、肝、肾功能衰竭, 抗HIV检查阴性, 非妊娠女性, ECOG体能状况评分0～2分。将30例患者随机分为治疗组和对照组, 各15例。两组患者一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法 维持治疗组采用雷利度胺10 mg/d治疗,21 d为1个疗程, 共12个疗程。如果外周血粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109/L或血小板<25×109/L时停药, 并且外周血ANC<0.5×109/L给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)皮下注射,血小板下降<20×109/L时输单采血小板, 血红蛋白<60 g/L予输注同型的红细胞。发热感染治疗予行血培养、分泌物培养等, 必要时胸部CT检查, 按《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》给予及时的治疗, 结合药敏结果调整抗生素, 根据病情发展、影像学检查、病原学检查决定是否加用抗真菌治疗。每个月复查骨髓细胞学、血常规、肝肾功能等检查, 每3个月复查流式细胞学, 了解疾病进展,确定无进展生存期。对照组每月复查骨髓细胞学、血常规、肝肾功能等检查, 每3个月复查流式细胞学, 了解疾病进展,确定无进展生存期。

1.3 疗效判定标准及不良反应观察 根据《血液病诊断及疗效标准》［1］判定疗效, 分为CR、部分缓解(PR)、未缓解(NR)。按照WHO关于化疗药物毒副反应分级标准进行不良反应评估, 分为Ⅰ～Ⅳ级；记录是否出现粒细胞缺乏、血小板减少,并注意深静脉血栓形成及肺动脉栓塞。

1.4 统计学方法 采用SAS9.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ( χ-±s)表示, 采用t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PFS比较 治疗组PFS明显优于对照组, 差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组PFS比较(±s, 个月)

表1 两组PFS比较(±s, 个月)

注：两组比较, P<0.01

组别例数PFS治疗组1511.967±3.363对照组15.6.167±2.153 .5.630 P < 0.01

2.2 不良反应 ①血液学不良反应：治疗组未出现严重骨髓抑制, 均不需输注去白红细胞及机采血小板。白细胞最低值中位数为2.9(1.2～4.3)×109/L、血小板最低值中位数为67(36～128)×109/L；②两组均未出现深静脉血栓形成及肺动脉栓塞。

3 讨论

成人急性髓细胞白血病M4、M5预后较差, 早期复发率高, PFS及长期生存率低, 亟待发现新的治疗方法。华盛顿大学医学院的Fehniger等［2］进行了一项有关大剂量雷利度胺单药作为初治方案治疗老年急性髓细胞白血病的Ⅱ期临床试验, 完全缓解率超过30%, 完全缓解持续时间平均10个月。Fehniger等［2］认为, 雷利度胺治疗老年急性髓细胞白血病疗效显著。雷利度胺在白血病治疗中的作用机制尚未完全阐明, 现发现多重机制使其发现疗效。目前发现的机制包括：①抗细胞因子, 抗血管增生：目前在多种恶性血液病均发现存在血管生成的异常［3］, 并已证实白血病患者骨髓内有血管增生现象。白血病细胞可分泌多种细胞生长因子, 其中血管内皮生长因子(VEGF)作为最重要的调节肿瘤组织血管生成因子之一, 已成为公认的促血管新生作用最强的因子。不但通过自分泌与旁分泌途径, 刺激自身的增殖与生存, 同时还刺激内皮细胞增殖与微血管形成, 从而导致骨髓微血管密度(MVD)增高, 影响病情的进展和预后。雷利度胺可通过降低白血病患者骨髓组织中VEGF及其受体水平的表达从而抑制血管新生［4］。②免疫调节：首先, 雷利度胺可增强T细胞的功能［5］, 提高患者的完全缓解率及长期生存率。其次, 雷利度胺可诱导、刺激自然杀伤细胞(NK细胞), 使其发挥其治疗相关的免疫反应, 并能提高肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平, 使免疫反应更加迅速有效。③改变肿瘤细胞生长的微环境：有学者发现, 雷利度胺通过减少给予慢性淋巴细胞白血病(CLL)提供生长支持的细胞, 使癌细胞的生存能力明显降低。④其他。还有学者发现, 雷利度胺可提高CEBP依赖的mircoRNA-181a表达, 使急性髓系白血病细胞对化疗药物的敏感性增加。根据本研究结果雷利度胺维持治疗组的PFS明显优于对照组。

综上所述, 急性髓细胞白血病M4、M5用雷利度胺维持治疗的疗效确切、突出, 可延长患者的PFS, 最常见的不良反应是骨髓抑制, 不良反应轻微、可控, 为成人急性髓细胞白血病M4、M5患者的治疗带来了新希望, 可进一步在临床推广应用。

［1］ 张之南, 沈悌.血液病诊断与疗效标准.第3版.北京：科学技术出版社,2007:106-116,131-134.

［2］ Fehniger TA, Uy GL, Trinkaus K, etal. A phase2 study of highdose lenalidomide as initial therapy for older patients with acutemyeloid leukemia. Blood,2011,117(6):1828-1830.

［3］ 李薇, 高武, 宋艳秋. 急性白血病患者骨髓MVD与血清VEGF水平的研究. 临床血液学杂志,2004,17(5):254-256.

［4］ Maffei R, Fiorcari S, Bulgarelli J, etal. Endothelium-mediated survival of leukemic cells and angiogenesis-related factors are affected by lenalidomide treatment in chronic lymphocytic leukemia. Exp Hematol,2014,42(2):126-136.

［5］ Tait D, Alan G, Clive S, etal. Long-term repair of T-cell synapse activety in a phase II trial of chemoimmunotherapy followed by lenalidomide consolidation in previously untreated chronic lymphocytic leukemia(CLL). Blood,2013,121(20):4137-4141.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.11.072

2015-03-23］

广东省东莞市科技局2013年立项项目(项目编号：201310515000300)

523000 东莞市人民医院血液内科