左旋门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病临床疗效观察

朱琼香 李小丹

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由于肝衰竭或肝硬化等严重的慢性肝病发生一系列代谢紊乱，影响中枢神经系统（CNS）的正常功能，出现以精神、神经症状为主的一种综合征，主要临床表现为意识障碍、行为失常以及昏迷。氨中毒学说是HE的发病机制之一［1］。目前，降低患者体内血氨水平是治疗HE的主要方法之一。左旋门冬氨酸鸟氨酸（L－ornithine－L－aspartate，LOLA）能显著降低 HE 病患者血氨水平，缓解患者神经精神症状［2］。笔者自2010年2月～2013年6月采用LOLA治疗HE患者，取得较好疗效，现报道如下。

资料和方法

一、病例选择

2010年2月～2013年6月入住我院科室确诊HE患者70例。病毒性肝炎诊断标准参考文献［3］，肝硬 化 诊 断 标 准 参 考 文 献［4－5］，HE 诊 断 标 准 参 考 文献［6－7］。将患者随机分为对照组和治疗组，对照组35例，其中，男22例，女13例，年龄22～65岁，平均（42.6±7.2）岁，重型肝炎16例（亚急性重型肝炎3例，慢性重型肝炎13例），肝硬化19例（乙型肝炎肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝硬化3例，原发性胆汁性肝硬化2例，自身免疫性肝硬化1例，原发性肝癌1例），HE分期为Ⅰ期为8例，Ⅱ期为16例，Ⅲ期10例，Ⅳ期1例；治疗组35例，其中，男20例，女15例，年龄23～67岁，平均（44.8±7.5）岁，重型肝炎15例（亚急性重型肝炎4例，慢性重型肝炎11例），肝硬化20例（乙型肝炎肝硬化12例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝硬化3例，原发性胆汁性肝硬化1例，自身免疫性肝硬化1例，原发性肝癌1例），HE分期为Ⅰ期为6例，Ⅱ期为17例，Ⅲ期11例，Ⅳ期1例；两组资料在性别、年龄、肝功能、血氨、基础疾病以及HE分期等一般资料方面差异比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

二、治疗方法

对照组患者采用去除病因，减少血氨生成以及减少氨的吸收等综合治疗，治疗措施包括：① 限制蛋白质的摄入：无（低）蛋白饮食；② 保（护）肝；③ 抗感染：新霉素2～4 g/d，口服，以抑制肠内细菌，减少氨的产生；④ 维持水电解质平衡，纠正电解质紊乱；⑤ 补充血浆或白蛋白；⑥ 降血氨药物：乳果糖30 mL，3次/d，口服，以改变肠内环境，减少氨的吸收；⑦ 支链氨基酸药物：以纠正患者体内的支链氨基酸与芳香氨基酸的比例；⑧ 采用甘露醇快速静脉滴注治疗脑水肿，并积极防治脑水肿。治疗组在对照组治疗的基础上加用LOLA，LOLA冻干粉针制剂（武汉启瑞药业有限公司，国药准字 H20060633，规格：2.5 g），5～10 g加入5%葡萄糖注射液250 mL，1次/d。10 d为1个疗程，两组患者均治疗1个疗程。

三、观察指标及项目

① 患者的临床症状和体征，包括神志、精神以及神经系统改善情况，意识、计算力、定向力、扑翼样震颤、行为异常、昏睡以及昏迷等状态恢复情况；② 治疗前后肝、肾功能，凝血功能，血氨水平以及数字连接试验（number connection test，NCT）指标变化，NCT具体方法见参考文献［8］。并记录治疗过程中出现的不良反应。血氨、肝功能指标采用贝克曼全自动生化分析仪检测。

四、疗效判断标准

临床疗效判断参考文献［9－10］，显效：24 h内患者精神紊乱、昏迷或昏睡症状消失，意识清晰，安静、清醒，血氨指数恢复至正常水平，一般病情好转，10 d内无HE发作；有效：48 h内患者精神紊乱、昏迷或昏睡症状明显改善，安静、清醒，血氨指数虽未恢复至正常水平但呈现下降趋势，10 d内无HE发作；无效：患者精神紊乱、昏迷或昏睡症状未得到明显改善，意识障碍程度没有减轻，血氨指数未下降，甚至病情加重，10 d内HE多次发作或恶化。

五、统计学分析

全部数据经SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理，计数资料以率表示，比较采用χ2检验，计量资料以表示，比较采用t检验，P＜0.05为差异比较有统计学意义。

结 果

一、两组患者治疗后的临床疗效比较

两组患者经过临床治疗后，临床症状和体征都得到不同程度的改善，其中，对照组显效7例，有效16例，无效12例，对照组总有效率为65.7%，治疗组显效18例，有效13例，无效4例，治疗组的总有效率为88.6%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组的临床疗效优于对照组。对照组和治疗组临床疗效比较见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

二、两组患者治疗前后的肝功能和血氨指标变化

经过治疗后，治疗组和对照组的血清ALT、AST、TBil以及血氨水平等指标都有明显的下降，两组患者的肝功能指标和血氨水平治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05），ALT和AST指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），而TBil和血氨水平组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组的TBil和血氨水平指标下降更加明显。两组患者治疗前后的肝功能和血氨指标变化情况见表2。

三、两组患者治疗后的神志恢复时间和NCT指标比较

两组患者经过临床治疗后，神志恢复时间和NCT均得到不同程度的改善，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组的神志恢复时间和NCT明显少于对照组。对照组和治疗组治疗后的神志恢复时间和NCT指标变化情况见表3。

四、不良反应

在治疗过程中，治疗组有2例患者出现颜面潮红，2例患者出现轻度恶心，1例患者出现轻度胃部不适，1例患者出现心慌；对照组1例患者出现颜面潮红，1例患者出现轻微头痛。患者经减慢输液速度后症状消失，不影响后续治疗。两组患者均未出现严重的不良反应。

表2 对照组和治疗组治疗前后的肝功能和血氨指标变化（s）

表2 对照组和治疗组治疗前后的肝功能和血氨指标变化（s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05，与对照组比较，＃P＜0.05

组别 阶段 ALT（U/L）AST（U/L）TBil（μmol/L）血氨（μmol/L）治疗组（n＝35）治疗前 119.23±31.76 136.74±32.48 251.46±41.65 171.38±31.65治疗后 94.55±26.52＊ 103.81±28.95＊ 176.46±32.66＊＃ 54.34±16.86＊＃对照组（n＝35）治疗前 115.87±32.93 132.48±34.54 259.72±44.39 176.63±34.44治疗后 97.39±29.31＊ 106.13±29.76＊ 226.83±34.94＊ 96.76±27.18＊

表3 对照组和治疗组治疗后的神志恢复时间和NCT指标变化（s）

表3 对照组和治疗组治疗后的神志恢复时间和NCT指标变化（s）

注：与对照组比较，＃P＜0.05

组别 例数 神志恢复时间（h）NCT（s）治疗组 35 49.6±6.2＃ 64.7±12.4＃对照组 35 78.4±7.8 78.6±21.5

讨 论

HE是以严重的肝脏功能失调或障碍为病因基础，以神经和精神症状为主要特征的一种中枢神经系统功能失调综合征，是重型肝炎和失代偿期肝硬化患者的常见并发症及致死原因［11］。HE的发病机制尚不完全明确，目前的几种假说包括：氨中毒假说、γ－氨基丁酸/苯二氮复合受体假说、锰中毒假说、神经递质假说、氨基酸不平衡学说以及胶质病假说［12，13］。其中，氨中毒学说是HE发病的主要发病机制之一。氨中毒学说认为，严重肝功能失调或障碍时，肝脏合成尿素及清除氨的能力减退或由于门体侧支循环导致来自的氨不经肝脏代谢而直接进入体循环，使血氨水平增高，血氨通过血脑屏障进入脑组织，不仅会干扰脑的能量代谢，使脑细胞的能量供应不足，同时还能够大量消耗大脑的重要兴奋性神经递质－谷氨酸，使大脑处于抑制状态，而且会与大脑抑制性神经递质γ－氨基丁酸受体结合，直接抑制中枢神经系统的功能，引起大脑功能紊乱，导致发生HE的神经症状［14］。氨对中枢神经系统的毒性作用还有增加脑水肿、改变基因表达以及诱导线粒体通透性改变等作用［10，15］。

当患者在肝功能衰竭时出现HE，细胞已出现大片状坏死，病情危重，并可迅速恶化，死亡率极高［16，17］。目前，HE无特异性治疗方法，仍采用综合性治疗，临床以去除诱因、防止并发症以及减少氨的吸收、促进氨的排泄和加速氨的转化作为治疗HE的主要措施。上消化道出血、急性感染、低钾性碱中毒、水和电解质紊乱等是HE的重要诱因和常见并发症［18］。① 患者需要安静、卧床休息，以减少体力消耗；② 合理的饮食结构，保证肠道内营养热量的供给，限制蛋白质的摄入；③ 抗感染：患者的肺部、肠道、泌尿系统感染常见菌种有革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等，治疗之前应进行病原体分离、鉴定和药敏试验，以选择合适抗生素，并提倡联合用药治疗；④ 维持水电解质平衡，纠正电解质紊乱；⑤保（护）肝；⑥ 治疗脑水肿：通过脱水和利尿治疗；⑦改变肠内环境，减少氨的吸收：乳果糖是一种人工合成的酸性双糖，在小肠内不被双糖酶水解，绝大部分进入结肠后被乳酸杆菌、厌氧菌、大肠杆菌分解为乳酸及乙酸，促进嗜酸菌（如乳酸杆菌）生长，使肠道pH值降至6以下，肠腔内游离氢离子增加，从而减少氨（NH3）产生，同时能够发挥渗透效应导泻，有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出［19－21］；⑧ 补充支链氨基酸：纠正支链氨基酸/芳香氨基酸失衡，明显减少进入脑内的芳香氨基酸，降低假性神经递质对大脑的抑制作用，纠正负氮平衡，促进蛋白质合成或贮存，提高血浆蛋白含量，改善患者营养，利于患者肝功能恢复［18］。

门冬氨酸鸟氨酸为L－门冬氨酸－L－鸟氨酸的复合，是合成尿素和谷氨酰胺的必需底物，参与三羧酸循环及核酸的合成。鸟氨酸能激活尿素合成过程的关键酶－鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰磷酸合成酶，与循环中的氨结合，加速尿素合成，促进氨的代谢，降低血氨，从而达到对血氨的解毒作用；门冬氨酸作为底物可生成谷氨酸和草酰乙酸，谷氨酸可进一步转化为谷氨酰胺和谷胱甘肽，谷胱甘肽具有抗氧化和解毒功能，草酰乙酸参与三羧酸循环，为组织提供能量，促进损伤肝细胞的修复与再生，提高肝细胞摄取、转化、排泄胆红素的能力，降低转氨酶以及提高对血氨的解毒能力，从而恢复肝细胞功能［2，22，23］。

本文采用综合性治疗联合LOLA治疗HE患者，取得良好的临床疗效。结果表明，患者经过10 d的临床治疗后，两组患者临床症状和体征都得到不同程度的改善，对照组的总有效率为65.7%，治疗组的总有效率为88.6%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组的临床疗效优于对照组；治疗组和对照组的肝功能指标（ALT、AST、TBil）和血氨水平得到很大程度的改善，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05），ALT和AST指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），而 TBil、血氨水平、NCT以及神志恢复时间指标组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组改善更加明显。综上所述，LOLA能够控制患者的临床症状、改善患者的肝功能、降低血氨水平、缩短患者的神志恢复时间、提高患者的生活质量，而且无严重的不良反应发生，是预防和治疗HE患者的有效药物。

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