湖南省非甾体类抗炎药相关性胃肠粘膜损害的流行病学调查及其影响因素分析

刘 丽 ，徐赛群，王伟宁， 曾 微， 叶冠男， 潘 佳， 刘 伟， 黄 萍，江依勇， 谭 智

湖南省非甾体类抗炎药相关性胃肠粘膜损害的流行病学调查及其影响因素分析

刘 丽*，徐赛群，王伟宁， 曾 微， 叶冠男， 潘 佳， 刘 伟， 黄 萍，江依勇， 谭 智

目的 观察湖南省非甾体类抗炎药相关性胃肠粘膜疾病的发生规律、影响因素及防治情况,减少消化道并发症的发生和死亡率。方法 (1)采用临床流行病学调查研究的方法,分析湖南省有NSAIDs服药史的患者的胃肠黏膜损害的发生情况,总结其影响因素。(2)在调查中采用成组病例对照研究方法,随机选择具有可比性的120例使用非甾体类抗炎药的患者分别给予不同药物干预，观察分析结果。结果 (1)共调查湖南省32家医院的10 080例患者,回收合格问卷9 044份，出现消化道症状 4 778例,其中消化道出血1 166例。(2)非甾体类抗炎药相关性胃肠粘膜损害与性别无关(P>0.05)，与患者的年龄、服药时间、是否联合用药、幽门螺杆菌感染、吸烟、饮酒等一般情况有关(P<0.05)。(3)预防性使用质子泵抑制剂或粘膜保护剂的消化道症状发生率明显低于不用药者(P<0.05)。结论 调查研究结果显示,年龄大于60岁，有幽门螺杆菌，且抽烟、喝酒,有合并用药的服药者易患NSAIDs相关性胃肠病，给予胃肠黏膜药物干预，发病率可明显下降。

非甾体类抗炎药；胃肠病；流行病学；危险因素

0 引言

非甾体类抗炎药(NSAIDs)在临床应用已有100多年，自1898年阿司匹林上市以来的一个多世纪里,NSAIDs已增至百余个品种,成为全球最畅销的药品之一[1]。其短期内使用主要用于缓解各种疼痛、退热及围手术期的镇痛，长期使用主要用于治疗类风湿关节炎、骨性关节炎等风湿性及免疫功能紊乱性疾病、各种疼痛症状的缓解和肿瘤止痛的阶梯治疗，使相应的临床症状得以缓解，另外，越来越多的人为防止冠心病及脑卒中的发生长期使用低剂量的NSAIDs(阿司匹林)，亦有研究报道NSAIDs对结直肠癌等消化道肿瘤及老年性痴呆的防治有一定作用[2-4]。近年来，由NSAIDs导致的胃肠粘膜损害日益增多[5-6]。国内研究结果显示，NSAIDs的不良反应以胃肠道损害最多，占57.8%[7]，特别是消化道出血的发生率、病死率明显升高，使医疗费用增加[8]。因此，深入认识这类药物的不良反应，探讨相关的高风险因素，并由此提出临床防范措施是临床医生面临的一个重要课题。国外一些国家做了大规模的流行病学调查，并对NSAIDs致胃肠粘膜损害的发病机制做了一定的研究。我国大规模的流行病学调查极少，即使有相关文献报道，亦是对单个医院的用药情况进行调查。只有上海交通大学医学院对我国上海、北京、天津、沈阳、广州5个城市的一些医院的医生进行问卷调查及武汉地区非甾体抗炎药物应用状况调查，了解医生的用药情况[9]。目前，湖南省尚未见本地区范围内流行病学调查报告，本研究在湖南省范围内，以长沙地区医院为主导，同时对省内有代表性的32家地市医院的消化科、心血管科、神经内科、骨外科、风湿免疫内科的门诊和住院患者进行问卷调查，获取相关资料，回顾性分析NSAIDs相关性胃肠粘膜损害发生的情况，了解NSAIDs相关性胃肠粘膜损害发生的危险因素,观察非甾体类抗炎药相关性胃肠粘膜疾病的防治情况，以指导临床合理用药，降低NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤的发病率及死亡率，降低医疗费用，使非甾体类抗炎药在临床上更好地发挥作用。

1 对象与方法

1.1 临床资料 回顾性调查湖南省医院(以长沙地区医院为主导，同时选择省内有代表性的32家地市医院)的消化科、心血管科、神经内科、骨外科、风湿免疫内科门诊和住院患者服用非甾体类抗炎药的情况，对10 080例患者进行问卷调查,获得9 044份合格问卷。

采用成组病例对照调查方法,随机选择具有可比性的120例本院使用非甾体类抗炎药的患者，分为病例组(A组、B组、C组)及对照组,每组30例，A组、B组、C组分别给予质子泵抑制剂(雷贝拉唑20 mg qd)、粘膜保护剂(瑞巴派特0.1 g tid)、两种药物合用(瑞巴派特0.1 g tid +雷贝拉唑 20 mg qd)、对照组不给任何预防性用药，进行病例对照研究。

1.2 研究方法

1.2.1 调查方法 由经过培训的调查人员,统一认识和标准,熟悉调查询问方法,然后每两人一组，按调查表规定，对32家医院使用非甾体抗炎药的患者进行询问,为保证回答的真实性,要求调查员态度一致,注意询问方式,如精神刺激等敏感问题，最后做好解释工作，以消除被调查者的疑虑。

1.2.2 调查内容 采用一对一问卷询问方式,记录患者的年龄、性别、民族、经济收入、基础疾病、非甾体类药物的使用类型、剂量、合并用药、服药方式、是否有幽门螺杆菌感染、是否根除、是否抽烟、饮酒、出现哪些消化道症状，是否有消化道出血、是否完善胃镜等。

1.3 统计学分析 采用Epi Data 3.1建立数据库，双人双录，经核查确认无误后锁定数据库。运用Excel 2003和SPSS 13.0软件包进行统计分析。计数资料采用构成比指标或频率指标进行统计描述。两个率或构成的比较，根据资料的分布特征与应用条件分别采用四格表卡方检验(校正四格表卡方检验)、Fisher精确概率法检验，多个率或构成的比较采用行×列表卡方检验。

2 结果

2.1 共调查湖南省32个医院的10 080个病例,回收合格问卷9 044份,有效应答率89.7%。各种消化道不良反应见表1。

表1 NSAIDs 相关性胃肠粘膜损害的消化道症状构成(例，%)

2.2 胃镜检查及幽门螺杆菌检查情况见表2。

2.3 有NSAIDs服药史的患者中,非甾体类抗炎药相关性胃肠粘膜损害与性别无关(P>0.05)，与患者年龄、服药时间、幽门螺杆菌感染、吸烟、饮酒等一般情况有关(P<0.05)。见表3。

2.4 本调查中仅有1 177人使用了质子泵抑制剂，560人使用了粘膜保护剂,334人同时使用了质子泵抑制剂和粘膜保护剂，预防性使用质子泵抑制剂或粘膜保护剂的消化道症状发生率明显低于不用药者(P<0.05)。

2.5 成组病例对照研究中使用非甾体类抗炎药的患者预防性使用粘膜保护剂和质子泵抑制剂与出现消化道症状的关系见表4。

表2 胃镜及幽门螺杆菌检查情况(例，%)

表3 NSAIDs 与相关因素的关系(例，%)

表4 预防性使用粘膜保护剂和质子泵抑制剂与出现消化道症状关系

3 讨论

NSAIDs是目前应用最广泛的药物之一，据不完全统计,全球每天有3 000～ 4 000 万患者应用NSAIDs,其中60岁以上的老人超过40%[10]。我国人口众多,患有各种疾病需要使用 NSAIDs治疗的患者较多,而我国尚未有关于 NSAIDs使用量和人数的确切统计数字。使用 NSAIDs进行治疗,尤其是长期使用,不可避免地会发生不良反应,包括胃肠道反应、肝肾损害、心血管、血液系统不良反应和变态反应等,其中以胃、十二指肠黏膜的损伤最为常见,目前随着胶囊内镜及小肠镜的发展，对小肠粘膜损害的报道也逐年增多[11]。

NSAIDs导致消化道不良反应是由于其抑制了胃肠道保护性前列腺素，此外，一些NSAIDs还具有表面损伤作用，如酸性NSAIDs(阿司匹林)能捕获离子，降低了胃粘膜表面的疏水性，使氧化磷酸化解偶联，上皮屏障功能遭到破坏，并使酸反弥散进入粘膜[12-13]。现有研究表明,约25%的慢性NSAIDs使用者可发生溃疡病，2%～4%出现出血或穿孔[8]，而美国的死亡率大于10%[14],这些不良反应严重影响了患者的健康,也给社会带来沉重的经济负担。本调查中发现，服用NSAIDs药物带来的不良反应越来越明显，但许多临床医师对NSAIDs 消化道不良反应认识不够且意见不统一，防范意识仍不高，有些患者及医师对药物所致溃疡认识不足；甚至由于医师对非甾体消炎药相关性胃肠疾病的认识不足，没有给予及时的胃肠药物干预，从而出现医疗事件。NSAIDs 药物的消化道不良反应因药物种类、年龄和伴随疾病等有所不同,给临床医生选择药物及其防治带来了困难。而国外的流行病学资料只能作为参考，因此，国内大规模的流行病学调查非常必要。本流行病学调查研究通过湖南32家医院的调查结果显示，长期使用NSAIDs的人群出现消化不良、腹痛、腹泻、腹胀、恶心呕吐、出血等消化道不良发应率高达52.8%，较文献报道偏低，而消化道出血为12.4%，较文献报道偏高，考虑可能与目前大家对药物的认识及经济条件的提高，一旦患者出现消化道症状(特别是消化道出血)后能及时就医有关。服用NSAIDs 的人群中，因胃肠道出血而住院的人数比率随年龄增大而增大,尤其是在60岁以上的人群中该比率达到14.7%,其他不良反应的发生也呈同样趋势。而其中仅有1 177人使用了质子泵抑制剂，560人使用了粘膜保护剂,334人同时使用了质子泵抑制剂和粘膜保护剂，其中完善胃镜检查1 235人，占13.7%，完善幽门螺杆菌检查3 409人，占37.7%，绝大部分患者未能完善胃镜及幽门螺杆菌，不能准确地评估出现消化道并发症的风险，且使用了胃粘膜保护剂及质子泵抑制剂的患者比例低，充分说明临床医生及患者对此病的认识不足，重视不够，没有足够的防范意识。而我们在调查过程中通过病例队列研究给部分患者进行了药物干预，结果表明，胃粘膜保护剂及质子泵抑制剂能有效防止消化道不良反应，特别是消化道出血的发生，而且如何选择有效的胃肠粘膜保护剂是目前关注的焦点。

本次调查发现，NSAIDs 的消化道不良反应与患者是否合用多种NSAIDs或激素、长时间大剂量使用、幽门螺杆菌感染、抽烟、喝酒均有一定的关系，但部分患者在短期服用该类药物时，出现的不良反应较轻微，能耐受，且停药后不良反应即可消失，疗效不会产生负面影响，因此，可密切观察药物的不良反应。在调查中发现，合用多种NSAIDs或激素几乎百分之百出现消化道症状，出血率达21%，用药13个月以上的患者消化道反应率达82.1%，明显高于短期用药的患者。因此，应合理应用NSAIDs，尽量避免多种非甾体药或激素合用及长时间大剂量使用NSAIDs。病例对照研究显示，粘膜保护剂及质子泵抑制剂在缓解药物相关性消化道症状方面具有同样的效果，在预防及治疗消化道出血时，质子泵抑制剂或联合粘膜保护剂的效果优于粘膜保护剂单用。因此，在使用NSAIDs治疗前,医生和患者都应该了解相关的风险,进行个体化治疗,分析每个患者胃、十二指肠、心血管方面的风险,选用最适合的NSAIDs，尽量缩短用药时间和减少用药剂量,尽量避免联合使用NSAIDs，并完善幽门螺杆菌检查，对于HP阳性的患者予以根除。特别对于部分高危患者(如年龄>60岁、需合并使用2种或多种NSAIDs、复杂溃疡病史)等,需同时采取粘膜保护剂或质子泵抑制剂等预防措施，并建议患者戒烟、戒酒，以免病程中出现出血、穿孔、梗阻等严重并发症。NSAIDs致上消化道出血起病隐匿,但却可能突发而危及生命[15-16]。提高对此并发症的认识,有利于我们识别高危人群合理用药,对短期用药者特别要注意用药7 d内的消化道症状,长期服用者，应定期检查血常规及粪便隐血试验,对反复发生溃疡出血或有消化道溃疡穿孔的极高危NSAIDs服用者,建议质子泵抑制剂和粘膜保护剂同时服用预防。

本研究通过临床流行病学调查,观察了湖南省NSAIDs相关性胃肠粘膜损害发生的规律、影响因素及防治情况,了解NSAIDs相关性胃肠粘膜损害发生的危险因素,通过相关危险因素的分析，对服用NSAIDs药物易出现相关胃肠黏膜损害的患者给予恰当的干预,使其得到有效的胃肠粘膜保护,减少消化道并发症的发生和死亡率，降低医疗费用，更加有利于心血管疾病、肿瘤、老年性痴呆的防治，提高老年人的生活质量。同时提醒广大医务工作者，对胃肠道不良反应予以高度重视，需识别高危人群,合理用药,采取适宜的防治策略,加强对患者的宣传教育。然而,要彻底解决NSAIDs 对胃肠道粘膜损伤这一难题,还有待科研工作者及医务人员的进一步努力。由于本调查时间较短和临床研究条件的限制,调查的病例数较多,且多有心脏疾患，许多患者不可能完善胃镜检查，部分患者亦未行幽门螺杆菌检查以辅助诊断,结果较易出现偏倚,有待于在将来的研究中进一步完善。

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Study on clinical epidemiology and analysis of influence factors of NSAID-associated gastropathy in Hunan province

LIU Li*,XU Sai-qun,WANG Wei-ning,ZENG Wei,YE Guan-nan,PAN Jia,LIU Wei,HUANG Ping,JIANG Yi-yong,TAN Zhi

(Department of Gastroenterology,The First Hospital of Changsha,Changsha 410011,China)

Objective To observe the occurrence regularity,the influence factors and prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy in Hunan province and to reduce the complications and mortality of digestive tract.Methods (1)The clinical epidemiological investigation was used to research on the characteristics of NSAIDs medication history of patients in Hunan province,and the influence factors were summarized.(2)A nested case-control investigation method was used,120 patients using non steroidal anti-inflammatory drug were given different drug intervention respectively on random,the results were observed and analyzed of results.Results A total of 10 080 patients were surveyed,and there were 9 044 patients finished the questionnaire.Non steroidal anti-inflammatory drugs gastrointestinal mucosal damage has nothing to do with gender (P>0.05),and there were significant differences in the age of patients,duration of medication,drug combination,Helicobacter pylori infection,smoking,drinking (P<0.05). Prophylactic use of proton pump inhibitors or mucosal protective agents could lower the occurrence of gastrointestinal symptoms (P<0.05).Conclusion Patients older than 60 years,infected with Helicobacter pylori,with smoking and drinking,combined use of drugs were susceptible to NSAIDs related gastrointestinal diseases.Given gastrointestinal drug intervention,the incidence can be decreased obviously.

NSAIDs;Gastropathy;Epidemiology;Risk factors

2014-11-25

长沙市第一医院消化内科，长沙 410011

长沙市科技计划项目(K1207039-31)

10.14053/j.cnki.ppcr.201503011

*通信作者