聚氨酯胶黏剂的医用研究进展*

2015-06-01喻都肖海军石伟哲

生物骨科材料与临床研究 2015年3期

喻都肖海军* 石伟哲

聚氨酯胶黏剂的医用研究进展*

喻都1肖海军2* 石伟哲1

聚氨酯胶黏剂因其优异的粘合性能，在医学领域越来越受到关注。寻求具有良好生物相容性、良好粘合性、可降解、无不良反应、消毒灭菌、在存在水的环境下能继续保持粘合特性的聚氨酯胶黏剂已成为医学领域的重点。该文综述了医用聚氨酯胶黏剂在创伤敷料、骨粘合剂、压疮的预防与治疗、经皮给药系统、手术薄膜及医药包装等方面应用的研究进展，并对聚氨酯胶黏剂应用于医学中的发展前景作了评述。

聚氨酯胶黏剂；医用；进展

前言

随着材料学和工业学的不断发展，医用材料的研究日益受到关注，医用聚氨酯胶黏剂(PolyurethaneAdhesive)作为重要的医用材料之一，被广泛的应用并取得了很大的研究进展。聚氨酯胶粘剂是指在分子链中含有氨基甲酸酯基团 (-NHCOO-)或异氰酸酯基(-NCO)的胶粘剂，具有反应活性高，常温能固化等优异的性能。由于含有极性很强、化学活性很高的氨酯基和异氰酸酯基，当它与含有活泼氢的物体接触时可以通过以高反应性异氰酸基为中心的复杂交联反应，能在短时间内变成柔软的黏接力较大的弹性体状生物，同时聚氨酯与被粘接物体之间产生的氢健作用会使高分子内聚力增加，使粘接更加牢固。另一方面，由于聚氨酯胶黏剂中含有的氨基甲酸酯键与氨基酸的结构相似，故具有良好的生物相容性，并且大量动物实验和临床实验证实，医用聚氨酯胶黏剂无毒，对局部无不良反应[1]。由于聚氨酯胶黏剂的主链由软段和硬段构成，并且两者之间的比例可进行人工调控，进一步增加了其在医学领域中的应用范围。该文就聚氨酯胶黏剂在创伤敷料、骨粘合剂、压疮的预防与治疗、经皮给药系统、手术薄膜及医药包装等方面的应用及研究进展作一综述。

1 创伤敷料

传统的伤口敷料是一层与伤口直接接触并能吸附伤口渗出液的材料组成，例如纱布。在处理伤口时需要使用纱布包扎伤口或者将纱布用胶黏剂粘附在伤口周围，一段时间后，纱布会慢慢吸附伤口处的渗出液，该渗出液干燥后会使纱布牢固的粘附在伤口处而难以移除。因此，在更换纱布的过程中可能会造成伤口处皮肤的剥离。然而，在临床上反复多次给患者伤口更换敷料时不仅可能导致创面皮肤的剥离，同时可能导致新生上皮和创周皮肤的损害[2]，而创面皮肤的剥离及创周皮肤的损害可以导致伤口处皮肤屏障的丢失，从而使经皮水分丢失增加，进而引起伤口扩大、疼痛加剧甚至使伤口延迟愈合[3]。所以在临床上，尤其是慢性伤口的护理给患者及临床工作者带来越来越多的医疗及经济问题[4]。

近年来，随着材料学不断的发展，多种新型创面敷料应运而生并被积极用于临床。Matsumura等[2]认为，好的创面敷料应该满足以下要求：防止伤口表面干燥并维持湿性环境；吸收多余的渗出液，保持创周皮肤健康；使用方便并且能持续粘合在创周皮肤表面；容易移除，不会或较少引起疼痛且较少移除正常皮肤的角质层和新生上皮。而聚氨酯胶黏剂类敷料能较好地满足以上要求外，同时具有机械强度好、可降解及能够包容其他的一些药物，如：局部麻醉剂、抗生素、局部类固醇药、抗真菌剂等。

Palumbo等[5]制得了一种聚氨酯水凝胶型胶黏剂，其中水凝胶的成分可以为聚氨酯、聚环氧乙烯等生物相容性较强的亲水性单体，解决了水凝胶型胶黏剂粘合性差的问题。同时，该胶粘剂能维持胶带或纱布的湿度，可以给创面提供适宜的湿润愈合环境。该胶粘剂会使剥离强度有所降低，但仍不能从根本上消除移除敷料时带来的疼痛。

李军等[6]针对皮肤表面应用压敏胶存在的问题，制得了一种亲水性聚氨酯压敏胶。该亲水性聚氨酯压敏胶是由二异氰酸酯与多元醇的复合物进行反应生成预聚体，在其主链上引入亲水的聚乙二醇嵌段增加亲水性，再经过扩链制得。该亲水性聚氨酯压敏胶具有优良的粘合性能、反复揭帖性、易剥离、皮肤相容性及良好的药物控释性能等。

最近德国Bayer集团公司在美国市场推出了一款医用聚氨酯胶黏剂产品，该聚氨酯胶黏剂不会伤害皮肤，而且可以调整粘合强度并且十分容易移除。同时该产品还具有十分良好的透气性，并且适用于任何常用的消毒技术。目前，该产品主要用于伤口的护理[7]。

上述的聚氨酯胶黏剂均能满足敷料对材料生物相容性的要求，并且也大大改善了传统敷料的功能，是一种具有良好应用前景的医用材料。

2 骨粘合剂

医用骨粘合剂是一种新型的骨折或骨缺损的固定材料，具有操作简便、快速粘合等优点，能够有效避免外固定和金属内固定操作的复杂性，降低感染的风险[8]。理想的骨粘合剂材料应该具备以下几点：无毒性、较好的生物相容性；可塑性；常温下快速粘合骨折断端且不干扰骨组织的生长；持久良好的力学性能和生物力学适应性；良好的骨-材料界面及较强的渗透能力。目前，临床上使用的骨粘合剂以聚甲基丙烯酸甲酯类粘合剂 (Polymethylmethacrylate,PMMA)和磷酸钙系粘合剂 (Calcium phosphate cements,CPC)为主。然而，这些传统的骨粘合剂并非十分理想。例如，PMMA具有生物相容性差、聚合反应过程中释放的单体易引起细胞毒性反应及降解速度慢等不足，可导致低血压、栓塞甚至死亡[9]。CPC存在着抗压强度低、韧性差、固化时间长及降解速度慢等问题[10]。这些缺点无疑增加了骨粘合剂在临床上推广使用的难度。

聚氨酯骨粘合剂在一定程度上解决了这些问题。氪石骨水泥 (Kryptonite bone cement,KBC)，是聚氨酯骨粘合剂的代表。它是由菎麻油衍生的多元醇与异氰酸酯反应后混入粉末状的碳酸钙制得，是一种完全无毒性的骨粘合剂。使用时按用量比例将三种成分混合，几分钟后就可以任意塑性，15分钟左右就会固化，固化后的结构和强度与骨骼十分相似。几个月之后，KBC将会成为骨骼的一部分[11]。Boxberger等[12]在新鲜尸体标本上比较了KBC和PMMA修复桡骨骨折的效果，并测量了其生物力学性能。研究结果表明，KBC的抗剪切力是PMMA的2.9倍，抗拉力试验是PMMA的2.5倍，KBC与骨断端接触后，其渗透能力较PMMA高出49%。与接受PMMA的患者相比，接受KBC治疗的患者未出现任何副反应及相关并发症。Fedak等[13]对开胸手术的患者使用KBC粘接胸骨，患者恢复较快，并且无需使用止痛药。更为重要的是，KBC粘接胸骨的患者术后没有发生任何严重的并发症，如胸骨移位、血栓形成、感染等。Bayramoglu等[14]对100例开胸患者使用丝线环扎术联合KBC方法闭合胸骨，对其中50例患者进行为期约1～3年的随访，CT结果显示没有一例患者出现过胸骨移位、裂开等现象。与传统闭合胸骨方式相比，此法还能大大降低术后疼痛，提高生活质量。

氪石骨水泥作为一种新型的骨粘合剂，以其使用简便、可任意塑性、无不良反应等优异特点，在骨折修复方面有很好的应用前景，此类聚氨酯骨粘合剂值得临床推广。

3 压疮的预防及治疗

压疮又称压迫性溃疡，是长期卧床患者的常见并发症之一。手术是现代医学普遍的治疗方式，术后患者因为惧怕疼痛等因素，长期卧床休息。当压力超过30mmHg时，人体的小动脉、小静脉就会关闭，如果压力持续存在，可能引起受压部位的局部缺血及坏死。因此，长期卧床的患者并发压疮十分常见[15]。同时压疮会引起患者的不适，降低其生活质量，延长住院时间[16]。

有研究指出大多数的压疮是可以预防的。Stott[15]认为长期使用减轻受压部位压力的工具及术后定期变换体位能有效防止压疮的发生。乔玫等[17]的研究表明联合运用聚氨酯泡沫胶黏剂和聚氨酯凝胶垫能够有效预防或缓解手术压疮的发生。该聚氨酯泡沫胶黏剂外层为亲水性的聚氨酯构成的柔软泡沫垫，可分解局部压力，并能吸收渗出液，维持一定湿度；外层为水胶体敷料，粘贴牢固，可以有效地降低组织剪切力和摩擦力，并能阻挡细菌等外物的进入。根据临床指南，大多数医务工作者使用水胶体类敷料治疗压疮患者。Guillén-Solà[1]将820例二期压疮患者随机分为实验组和对照组，分别用聚氨酯泡沫胶黏剂敷料和水胶体类敷料进行治疗，结果没有统计学意义，并且临床试验也证实该聚氨酯泡沫胶黏剂对压疮患者有较好的疗效，值得临床推广。

4 经皮给药系统

经皮给药系统是指药物通过皮肤吸收进入人体血循环并达到有效血药浓度，从而实现疾病的预防或治疗，开辟了无创伤给药的新途径。某些常用的药物，如布洛芬，其口服试剂会出现首过效应并且对胃肠道产生刺激。故经皮给药系统已经成为药物新制剂开发的研究重点。压敏胶是经皮给药系统的重要材料之一，传统用于经皮给药系统的压敏胶有三大类：聚异丁烯类、硅橡胶类、聚丙烯酸酯类[18,19]。因其透气性差、生物相容性不佳、药物负载量不理想及长期使用会对皮肤造成伤害等因素，难以在临床上推广。近年来，如何制得一种具有良好粘贴性能、生物相容性好、透气吸水功能佳、高药物负载量、药物释控能力强的压敏胶获得了极大的关注。

Chen等[20]制得了一种亲水性聚氨酯压敏胶粘剂，研究结果表明该亲水性聚氨酯压敏胶粘剂具有反复的粘贴性能，良好的透气性、吸收性强，生物相容性好，不会对皮肤造成伤害、药物负载量大、药物释控能力强，在经皮给药系统方面有着良好的应用前景。

5 医用手术薄膜

医用手术薄膜是一种先进的无菌外科手术材料，其主要作用是保持手术区无菌状态，防止感染，为手术的成功提供保障。目前，国内主要使用的是以聚乙烯薄膜为底基的医用手术薄膜，而美国、西欧、日本等发达国家主要使用的是以聚氨酯薄膜为底基的医用手术薄膜。聚氨酯薄膜与聚乙烯薄膜相比具有较好的防水透湿性、贴肤性、抗菌性等。

中国纺织科学研究院研究开发中心近年来开发了一种热熔型医用聚氨酯压敏胶粘剂薄膜，该产品以聚氨酯薄膜为底基，将压敏胶粘剂以熔体形式涂布在其表面，在几秒甚至更短时间内即可粘合，无污染、固化迅速、适于连续化生产[21]。该热熔型聚氨酯压敏胶粘剂薄膜的粘贴力强、封闭严密、无毒、无过敏、使用方便。与传统聚乙烯手术薄膜相比具有轻薄柔软、高弹性、防水透湿性、在长时间的手术使用中能保持伤口边缘周围皮肤的良好粘贴，防止细菌侧向转移，减少感染机会及术后易剥离等优异性能。特别是碘伏聚氨酯压敏胶手术薄膜在手术中更能缓慢释放碘，起到持续杀菌作用，尤其对感染机会较高的手术如：骨科手术、心脏瓣膜置换、脑脊液分流手术等，可起到明显降低感染率的作用。

随着我国经济的不断发展，人们对医疗卫生产品的要求越来越高，国内医疗卫生领域对聚氨酯压敏胶粘剂手术薄膜的数量和功能化要求将快速增加，因此，聚氨酯压敏胶粘剂手术薄膜的应用市场前景广阔。

6 医药包装

复合薄膜软包装能起到屏蔽、可印刷及热封的功能，已广泛应用到医药、食品、化妆品、办公消费品的包装。与复合薄膜配套的胶黏剂中90%以上采用的是聚氨酯胶黏剂。目前，国内的医药包装主要以溶剂型聚氨酯胶黏剂为主，但溶剂型胶黏剂有着火、爆炸的可能以及溶剂残留量高等问题，不符合日益严格的环保法规的要求。水性聚氨酯胶黏剂除了具有溶剂型胶黏剂的优异性能外，同时还具有耐低温、耐高温、使用工艺简单、满足当今对健康、安全、环保的要求等优点。所以，水性聚氨酯胶黏剂代替溶剂型胶黏剂将成为必然的发展趋势[22]。

赫小芳等[23]以磺化聚酯多元醇、适量的异佛尔酮二异氰酸酯 (IPDI)、二月桂酸二丁基锡 (DBTDL)，二羟甲基丙酸(DMPA)、硅烷偶联剂(KH-550)为主要原料，制得水性聚氨酯胶黏剂；将其均匀涂敷在铝箔带上，得到铝箔带胶膜；最后将该胶膜与聚氯乙烯 (PVC)药用硬片粘贴复合在一起，制得药品包装材料。考察了该铝箔带胶膜的阻隔性能、热封强度,并测量了有机溶剂残留量，其性能均符合YBB0015-2002标准要求，该聚氨酯胶黏剂可用于医药包装材料的制备。

由于受到国内医药包装行业的设备、技术和生产状况的限制，溶剂型聚氨酯胶黏剂依然是医药包装行业的主流产品。但随着国家环保政策的引导和各种法规的出台以及人们环保意识的不断增强，安全、环保的水性聚氨酯胶黏剂必将受到重视，凭着水性聚氨酯胶黏剂巨大的优势和发展潜能，相信未来几年，其市场容量将不断增加。

7 其他应用

作为一种重要的医学材料，聚氨酯胶黏剂还可以应用于生物传感器、酶生物反应器等医学领域。Francis等[24]用环氧树脂胶黏剂、聚氨酯、聚氧乙烯等制得了环氧树脂-聚氨酯胶黏剂薄膜，作为植入生物体内传感器的包覆膜。与传统的非侵入性的传感器相比，更具精确性与可靠性[25]。小鼠试验表明，该包覆膜能大大延长植入体内的葡萄糖传感器的使用寿命并具有优异的稳定性。Pabyton等[26]将聚氨酯硬性泡沫胶粘剂覆盖在金属管道的内表面，在酶生物反应器中，固定转换酶，使酶反应效率提高并节省了成本。

8 结语

在国外，将聚氨酯胶黏剂应用到医学领域已经非常普及，并且其新功能仍在不断开发中。在国内，从医用聚氨酯胶黏剂使用的数量及比例来看，仍未获得广泛的接受，主要原因是国内相关行业的设备、工艺技术及价格等问题。因此，国内应该大力加强该方面的研究，尽快实现国产化、商品化，以降低成本。由于聚氨酯胶黏剂具有良好生物相容性、良好粘合性、可降解、无不良反应等优异的性能，可以预见，在更加重视高效、健康环保的21世纪，医用聚氨酯胶黏剂将有着广阔的应用前景。

[1] Mireia Guillén-Solà,Aina Soler Mieras,Antònia M Tomàs-Vidal, et al.A multi-center,randomized,clinical trial comparing adhesive polyurethane foam dressing and adhesive hydrocolloid dressing in patients with grade II pressure ulcers in primary care and nursing homes[J].BMC Family Practice,2013,14:196.

[2] Matsumura H,Imai R,Ahmatjan N,et al.Removal of adhesive wound dressing and its effects on the stratum corneum of the skin: comparison of eight different adhesive wound dressings[J].Int Wound J,2014,11:50-54.

[3] HollinworthH,WhiteR.Theclinicalsignificanceofwoundpain.Traumaand PaininWoundCare[J].Wounds UK,Aberdeen,2006,3-16.

[4] Klode J,Wax C,Dissemond J,et al.Analysis of a survey of 1000 practising specialists and general practitioners.Phlebologie,2009, 385:211-218.

[5] Palumbo G,Preuschen J.Hydrogel pressure sensitive adhesives for use as wound dressings:EP,1176992[P].2002-02-06.

[6] 李军，龚志超，邓联东，等.皮肤用亲水性聚氨酯压敏胶的制备及性能研究[J].化学工业与工程，2004，21(4):235-238.

[7] 拜耳材料科技有限公司.拜耳新推聚氨酯胶黏剂产品用于医疗领域[J].中国胶黏剂，2014(3):41-41.

[8] OliverDSchneider,AlexanderStepuk,Dirk Mohn,et al.Light-curable polymer/calciumphosphate nanocomposite glue for bone defect treatment[J].Acta Biomater,2010,6(7):2704.

[9] Stevens A C.Polymethylmethacrylate cement pulmonary embolism and infarct[J].Emergency Medicine Journal,2014,31(3):257-257.

[10]沈萍.骨粘合剂的研究与临床应用[J].生物骨科材料与临床研究，2011，8(6):23-25.

[11]Jannetty J,Kolb E,Boxberger J,et al.Guiding bone formation in acritical-size defect and assessments[J].J Craniofac Surg,2010,21 (6):1848-1854.

[12]John I.Boxberger,Douglas J.Adams,Naresh B.Akkarapaka,et al. Radius fracture repair using volumetrically expanding polyurethane bone cement[J].Scientific Article,2011,36A:1294-1302.

[13]Fedak PW,Kolb E,Borsato G,et al.Kryptonite bone cement prevents pathologic sternal displacement[J].Ann Thorac Surg,2010, 90(3):979-985.

[14]Zehra Bayramoglu,Yasemen Durak,Muhammed Bayram,et al. Bone cement-enhanced sternal closure technique in cardiac surgery:effects on sternal union,pain and life quality[J].Journal of Cardiothoracic Surgery,2013,8:182.

[15]Stotts NA.Risk of pressure ulcer development in surgical patients: A review of the literature[J].Adv Wound Care,1999,12:127-136.

[16]Gorecki C,Brown JM,Nelson EA,et al.European quality of life pressure ulcer project group.Impact of pressure ulcers on quality of life in older patients:a systematic review[J].J Am Geriatr Soc, 2009,57(7):1175-1183.

[17]乔玫，张海伟，杨美玲.泡沫敷料加聚氨酯凝胶垫预防手术患者压疮的效果评价[J].中国实用护理杂志，2012，28(1):47-49.

[18]Cilurzo F,Gennari C G M,Minghetti P.Adhesive properties:a critical issue in transdermal patch development[J].Expert opinion on drug delivery,2012,9(1):33-45.

[19]Thomas BJ,Finnin BC.The transdermal revolution[J].Drug Discov Today,2004,16:697-703.

[20]Xuemei Chen,Wei Liu,Yanbing Zhao,et al.Preparation and characterization of PEG-modified polyurethane pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery[J].Drug Development and Industrial Pharmacy,2009,35(6):704-711.

[21]庄小雄，韩朝阳，罗欣.医用聚氨酯手术薄膜[J].中国胶黏剂，2004，13(2):33-35.

[22]Garcia-Pacios V,Costa V,Colera M,et al.Affect of polydispersity on the properties of wateborne polyurethane dispersios based on polycarbonate polyo[J].International Journal of Adhesion ang Adhesives,2010,30(6):456-465.

[23]赫小芳，项尚林，石磊，等.医用包装用水性聚氨酯胶黏剂的制备与应用[J].中国胶黏剂，2013，22(12):27-30.

[24]Francis Moussy,Bazhang Yu,Yvonne Moussy,et al.A long-term flexible minimally-invasive implantatable glucose biosensor based on an epoxy-enhanced polyurthane membrane[J].Biosensors and Bioelectronics,2006,21:2275-2281.

[25]KoschinskyT,Heinemann L.Sensorsfor glucose monitoring:Technical and clinical aspects[J].Diabetes/Metab.Res.Rev,2001,17 (2):113-123.

[26]Pabyton G,Cadena,Frank N,et al.Silva et al.Kinetic and bioreactor studies of immobilized invertase on polyurethane rigid adhesive foam[J].Bioresource Technology,2011,102:513-518.

The research progress of medical polyurethane adhesives

With the excellent adhesive properties,the use of polyurethane adhesives in medical field is drawing more andmoreattention.Finding idealpolyurethane adhesiveswithgood biocompatibility,goodadhesiveness,biodegradability, noadverseeffect,disinfectionandsterilization,the presenceofwater intheenvironment cancontinuetokeepthe adhesion properties of polyurethane adhesive has become the research focus in the field of medical.Here is to review the advance of medical polyurethane adhesive in the aspect of wound dressings,bone adhesives,the prevention and treatment of pressureulcers,transdermaldrugdelivery system,surgicalfilm,pharmaceuticalpackaging and so on.The development prospect of application in the medical are discussed.

Polyurethane adhesives;Medical;Progress

R318

10.3969/j.issn.1672-5972.2015.03.020

swgk2014-12-0241