辛伐他汀对老年COPD合并PAH患者VEGF水平及肺功能的影响*

刘 茜，王喜春，甘 丹，张 劼

(重庆市第三人民医院老年病科 400014)

论著·临床研究

辛伐他汀对老年COPD合并PAH患者VEGF水平及肺功能的影响*

刘 茜，王喜春△，甘 丹，张 劼

(重庆市第三人民医院老年病科 400014)

目的 探讨联合辛伐他汀治疗与常规治疗方案对老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PAH)患者血清、诱导痰血管内皮生长因子(VEGF)水平及肺功能的影响。方法 选择该院2012～2013年收治的老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并PAH患者70例，分为常规组及联合组，每组35例。对比分析两组治疗前后VEGF及肺功能的变化。结果 联合组治疗2周后、4周后血清、痰液VEGF水平明显降低(P<0.05)；联合组治疗4周后肺功能改善(P<0.05)。结论 辛伐他汀联合常规治疗可降低AECOPD合并PAH患者VEGF水平及改善肺功能。

肺疾病，慢性阻塞性；高血压，肺性；血管内皮生长因子；肺功能

血管内皮生长因子(VEGF)是迄今发现的唯一能特异性促进血管内皮细胞有丝分裂的生长因子，由于VEGF及其受体对血管新生、血管通透性改变、血管内皮功能的调控[1-2]，故而其在慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PAH)患者疾病发生、发展过程中的作用越来越受到重视。近年来有研究发现以辛伐他汀为代表的他汀类药物可降低动物模型肺泡及支气管上皮细胞VEGF的表达[3-4]，但具体机制及在患者中的情况尚不明确。本研究使用辛伐他汀联合常规治疗，检测血清及痰液VEGF的水平和肺功能变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2012～2013年收治的老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)合并PAH患者，分为常规组及联合组，每组35例。常规组年龄(83.5±3.35)岁，联合组年龄(82.60±4.46)岁。COPD诊断符合GOLD 2011修订版标准。排除标准：合并肺栓塞，原发性支气管肺癌，胸腔积液，气胸，近2周未使用过静脉或吸入糖皮质激素者，急性左心衰，严重肝肾功能障碍，意识障碍或认知功能障碍患者。该研究获得伦理委员会论证通过，所有纳入治疗患者均已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 VEGF检测 血液标本采用EDTA抗凝，标本采集30 min内离心15 min，采集上清液进行检测。诱导痰标本采集：(1)诱导前10 min让患者吸入沙丁胺醇400 μg；(2)雾化前清水漱口、擤鼻；(3)3%高渗盐水超声雾化吸入15 min，用力咳痰至培养皿；(4)若患者无痰或痰量不足则换用4%高渗盐水继续雾化7 min；(5)若患者无痰或痰量不足则换用5%高渗盐水继续雾化，7 min后终止，诱导程序；(6)痰液称质量，加入4倍体积的0.1%的DTT充分混合，37 ℃水浴10 min，离心沉淀细胞。使用ELISA监测VEGF水平，人VEGF酶联免疫试剂盒为进口分装药盒(美国ADL公司)。检测步骤严格依照操作说明书完成。

1.2.2 肺功能监测 采用德国耶格Master Screen肺功能仪测定FEV1%pre及 FEV1/FVC。两组肺功能均于入院第1天、治疗2周后、治疗4周后各测试1次。

2 结果

2.1 治疗前后VEGF水平变化 见表1。

2.2 治疗前后肺功能变化 见表2。

2.3 血清、痰液VEGF水平与FEV1%pre相关性分析 常规组：血清VEGF与FEV1%pre水平显著负相关，相关系数(r)分别为：治疗前r=-0.856,2周后r=-0.635,4周后r=-0.611，P<0.05；痰液VEGF与FEV1%pre水平显著负相关：治疗前r=-0.715,2周后r=-0.705,4周后r=-0.681，P<0.05。联合组：血清VEGF与FEV1%pre水平显著负相关：治疗前r=-0.856,2周后r=-0.635,4周后r=-0.607，P<0.05；痰液VEGF与FEV1%pre水平显著负相关：治疗前r=-0.774,2周后r=-0.713 5,4周后r=-0.626，P<0.05。

表1 治疗前后血清、诱导痰VEGF水平变化

*：P>0.05；△：P<0.05，与治疗前比较。

表2 治疗前后两组肺功能变化

*：P>0.05；△：P<0.05，与治疗前比较。

3 讨论

COPD是以气道、肺实质和肺血管的慢性非特异性炎症为基本特征的疾病。随病程的进展，长期慢性非特异性炎症及缺氧所致的缺氧性肺血管收缩、肺血管内皮功能失调和肺血管重构等最终促使PAH的发生[5]。

VEGF又称血管通透分子，VEGF及其受体在血管内皮功能的调控中扮演至关重要的角色[6]。体外研究表明，VEGF通过增加血管内皮细胞ET-1前体mRNA表达和ET-1的分泌，上调基质金属蛋白酶活性，从而促进VEGF受体VEGFR-1、VEGFR-2表达来调控平滑肌细胞的增殖和迁移。动物模型实验研究表明，在血管损伤后，VEGF对诱导血管平滑肌细胞增殖和血管壁重塑起着关键作用。VEGF以不同的方式参与血管重塑及气道重塑，与PAH形成中的肺血管重塑作用关系密切[7-8]。

国内外有越来越多的研究证明无论COPD稳定期还是急性加重期,由于缺氧等一系列因素引起肺泡灌洗液中的VEGF水平及其受体表达水平均较健康人明显升高，VEGF水平的升高可能与COPD患者气流受限和肺泡破坏有关[9-11]。

辛伐他汀是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，既往涉及辛伐他汀对于动脉粥样硬化斑块稳定性及VEGF水平的研究较多[12]，目前已证实该药可增加肺内炎症细胞凋亡，诱导吞噬凋亡细胞，降低肺内吞噬细胞数量，抑制炎症细胞在肺内聚集及浸润，降低肺内及循环炎症细胞因子的表达，从而发挥抗炎作用[13]。

根据本课题组研究发现，联合使用辛伐他汀组治疗2周后血清及诱导痰VEGF水平即开始下降，4周后二者的水平下降更加明显(P<0.05)，故而提示因其使用有可能延缓肺血管内皮功能失调和肺血管重构的发生，但血液及痰液中VEGF变化的详细诱导机制尚不明确。根据既往的研究结果提示，辛伐他汀需要较长时间才能改善血管重构，但因主观及客观条件的限制故本研究时间较短，在老年AECOPD合并PAH患者中长时间使用辛伐他汀后VEGF变化情况还需进一步追踪。

与既往研究结果一致[14]，4周以上常规治疗联合辛伐他汀的使用可以改善肺功能，而2、4周常规治疗则未能改善肺功能。

无论是常规组，还是联合组，血清、痰液VEGF与FEV1%pre水平均呈负相关，提示VEGF可能导致血管重塑，从而增加气道阻力、导致气流受限[15]。但VEGF水平的改变与肺功能指标的变化之间可能的关系机制复杂，二者之间的关系有待进一步研究。

虽然本研究对老年COPD合并PAH患者的药物治疗提供了新的思路，但由于干预时间较短，且因临床限制样本量有限，长期使用辛伐他汀及各种剂量对该类患者血清、痰液VEGF的影响及具体的机制有待进一步深入研究。

[1]Ballmer-Hofer K,Andersson AE.Neuropilin-1 promotes VEGF-2 trafficking through Rabll vesicles thereby specifying signal output[J].Blood,2011,118(9):816-826.

[2]Lorquet S,Berndt S,Blacher S,et al.Soluble forms of VEGF receptor-1 and-2 promote vascular maturation via mural cell recruitment[J].FASEB J,2010,24(30):3782-3795.

[3]刘绍坤，陈平，陈剑波，等．慢性阻塞性肺疾病肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞凋亡的实验研究[J]．中华结核和呼吸杂志，2008,31(6)：581-585.

[4]夏书月，康健，姜彦多，等.辛伐他汀对烟雾暴露大鼠肺泡上皮细胞的作用[J]．中华结核和呼吸杂志，2010,33(9)：806-810.

[5]张建全，钟小宁，蒋明，等.慢性支气管炎、肺气肿时肺动脉高压与肺血管壁改建与炎症的关系[J].中国病理生理杂志，2006，22(9)：1811-1815.

[6]Takahashi S.Vascular endothelial growth factor(VEGF).VEGF receptors and their inhibitors forantiangiogenic tumor theraphy[J].Biol Bull,2011,34(20):1785-1788.

[7]Schad JF，Melter KR,Hicks MR，et al．Cyclic strain upregulates VEGF and attenuates proliferation of vascular smooth muscle cells[J]．Vasc Cell，2011，3：21.

[8]Santos S,Victor I.Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokers and patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Resir Crit Care Med,2003,167(9):1250-1256.

[9]Knox JA,Stocks J,Sutcliffe A.Angiogenesis and vascular endothelial growth factor in COPD[J].Thorax,2005,60(1):88-89.

[10]崔吉香，夏书月，毕英，等．支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者诱导痰中血管内皮生长因子的变化[J]．中华结核和呼吸杂志，2008，31(4):307.

[11]Suzuki M,Betsuyaku T,Nagai K,et al．Decreased airway expression of vascular endothelial growth factor in cigarette smoke-induced emphysema in mice and COPD patients[J].Inhal Toxicol,2008,20(3):349-359.

[12]AmerMS,WahbaHM,AshmawiSS,etal.Proinflammatory cytokines in Egyptian elderly with A chronic obstructive pulmonary disease[J]．Lung India,2010,27(4):225-229.

[13]王就.多靶点抗炎治疗老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床研究[J].中国全科医学，2010，13(16):1760-1762.

[14]Huertas A,Palange P.COPD:a multifactorial systemic disease[J].Ther Adva Res Dis,2011,5(9):217-224.

[15]Valipour A,Sehreder MW.Circulation vascular endothelial growth factor and systemic inflammatory markers in patients with stable and exacerbated chronuc obstructive pulmonary disease[J]．Clin Sci,2008,115(7):225-232.

Therapies of simvastatin on AECOPD combined with PAH through affecting VEGF and the pulmonary function*

LiuXi,WangXichun△,GanDan,ZhangJie

(DepartmentofGeratology,ChongqingThirdPeople′sHospital,Chongqing400014,China)

Objective To assess the effect of simvastatin on secretion of VEGF in blood serum and sputum of elderly chronic obstructive pulmonary disease(COPD) combined with PAH patients and the pulmonary function.Methods Seventy cases of elderly COPD patients combined with PAH patients were randomized in two groups,namely the normal treatment group and combined simvastatin group (35 cases in each group),then compare the changes of the VEGF in blood serum,sputum and lung function.Results VEGF in blood serum and sputum showed significant changes after therapies of simvastatin (P<0.05).After 4 weeks′ therapy,the FEV1% pre and FEV1/FVC increased significantly (P<0.05).Conclusion Normal treatment combine with simvastatin could decrease VEGF in blood serum and sputum of elderly COPD combined with PAH patients,meanwhile improve pulmonary function.

pulmonary disease,chronic obstructive;hypertension，pulmonary;vascular endothelial growth factor;lung function

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.06.015

重庆市卫生局科研项目(20122218)。 作者简介：刘茜(1974-)，主任医师，硕士，主要从事老年呼吸系统疾病基础与临床研究。△

，E-mail：wangpounds@163.com。

R563.3

A

1671-8348(2015)06-0761-02

2014-10-23

2014-11-16)