嗜铬细胞瘤/副神经节瘤基因突变相关遗传综合征

邓建华，李汉忠

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京100730

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤基因突变相关遗传综合征

邓建华，李汉忠

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京100730

嗜铬细胞瘤;副神经节瘤;基因突变;遗传综合征

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 (pheochromocytoma/ paraganglioma，PCC/PGL)约占高血压人群的0.2%～0.6%，在交感神经系统肿瘤中所占比例约为7%。嗜铬细胞瘤曾有“10%肿瘤”之称，即“10%在肾上腺外，10%在儿童时期发病，10%为家族性，10%为双侧，10%多发，10%可能术后复发，10%为恶性，10%属于意外发现，10%为功能静止性”。随着报道例数越来越多，研究愈加深入，10%的规律已不复存在。一组693例患者的报道中约69%有PCC，交感和副交感PGL分别为15%和22%，且多数为良性;有远处转移恶性PCC为5%～13%，恶性交感和副交感PGL分别为15% ～23%和2% ～20%［1］。最常见的转移部位是骨、肝和肺组织，虽然一些组织学或基因表达特征可能暗示是恶性肿瘤，但恶性肿瘤仍无法准确预测。恶性PCC/PGL预后较差，5年死亡率＞50%［2］。目前尚无有效的治疗方法，手术、核素治疗、化疗和放疗只能给部分患者带来益处。

PCC/PGL约15%有家族性，10%～20%在儿童期发病，大多数为PCC。18岁以下散发性PCC患者中约56%系基因突变所致，＜10岁的患者高达70%，提示有必要对所有双侧性、有家族史及多发性PCC或发病年龄＜18岁的患者进行基因筛查。但对于＞50岁的单侧PCC患者，遗传性PCC的可能性较小［3-4］。至今已报道如下易感基因:RET、VHL、NF1、SDHD/C/ B/A、EGLN1/PHD2、KIF1、SDH5/SDHAF2、IDH1、TMEM127、MAX和 HIF2［5-11］等与 PCC/PGL有关。EGLN1/PHD2、KIF1和IDH1的作用目前尚未被其他研究证实，EPAS1/HIF2A突变也只见于少数报道［12］，表明这些基因突变不是遗传性 PCC/PGL的常见原因。目前认为突变频率较高的易感基因是 SDHB (10.3%)、SDHD(8.9%)、VHL(7.3%)、RET (6.3%)和NF1(3.3%)，突变频率＜2%的易感基因是SDHC、SDHA、MAX和TMEM127［13-14］。

与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤相关的遗传综合征

临床上怀疑PCC/PGL家族性常染色体显性遗传疾病主要有以下几种:多发性内分泌腺瘤 (multiple endocrine neoplasia，MEN)2型，范·希佩尔·林道综合征 (von Hippel-Lindau syndrome，VHL)，神经纤维瘤病1型 (nurofibromatosis type 1，NF1)，SDHB突变型副神经节瘤合并肾细胞癌［15］，Carney三联征(PGL、胃肠间质瘤、肺软骨瘤)和Carney-Stratakis综合征［16］。MEN2、VHL综合征通常表现为不同的临床特征，NF1多根据临床表现确诊。最近报道的一组96例遗传性双侧PCC患者主要为MEN2与VHL综合征，术后剩余肾上腺3年复发率为7%，而肾上腺皮质激素自足率为78%。超过10年的VHL综合征患者PCC/ PGL复发率估计为10% ～15%。肾上腺保留手术MEN2患者5年和10年累积复发率为38.5%，包括同侧和对侧腺体复发［17］。SDHB突变率约36%，是PGL患者恶变、转移的一个重要危险因素，患者预后差［18-19］。一项 Meta分析表明，恶性 SDHB-PCC/PGL患者发病率和患病率分别为17%和13%［20］。

RET相关的2型多发性内分泌腺瘤

MEN1主要表现为甲状旁腺腺瘤、胃泌素瘤、胰岛素瘤和垂体泌乳素瘤。MEN2A主要表现为甲状腺髓样癌 (medullary thyroid carcinoma，MTC)、PCC和甲状旁腺增生，MEN2B为MTC、黏膜神经纤维瘤和PCC。RET原癌基因外显子 8、10、11、13和 14 (MEN2A)和14-16(MEN2B)激活突变可使多达50%的受累个体发生PCC［21］，且常为双侧，恶性风险较低。一组514例MEN2-PCC患者的报道 (479例MEN2A和35例MEN2B)中63%为双侧，3%为恶性，平均年龄36岁，PCC先于 MTC前确诊病例约占25%［22］。MEN2相关PGL罕见，仅报道了几例［23］。

VHL相关的范·希佩尔·林道综合征

VHL基因突变患者PCC发生率高，交感神经或副交感神经PGL少见［1，24］。一组包括236例VHL相关PCC/PGL的报道显示，PCC和 PGL分别占90%和19%，44%的患者为双侧PCC，约3%为恶性肿瘤，平均年龄29岁。VHL病患者分为2型:1型为肾癌; 2型为肾癌+嗜铬细胞瘤，约占10%～34%。2A型肾癌发生率低，而2B型则较高，2C型仅表现为嗜铬细胞瘤。抑癌基因VHL位于染色体3p25-26，人群携带率约3/10万，为常染色体显性遗传。30% ～55% VHL-2B型患者以PCC/PGL为VHL综合征的首发疾病，而肾细胞癌多在脑和眼底病变出现后发生，发生率可高达70%。几乎所有与VHL相关的PGL均有分泌功能［25］。

NF1相关的I型神经纤维瘤病

NF1突变所致的神经纤维瘤病 I型，也称 von-Recklinghausen病，PCC和PGL不是NF1最常见的临床表现，其发生率为0.1% ～5.7%(尸检为3.3% ～13.0%)［26-27］，为常染色体显性遗传病，但30% ～50%的患者有新的自发突变［28］。NF1综合征在儿童期出现临床症状通常就可诊断:包括神经纤维瘤、咖啡牛奶斑、皮褶处雀斑、虹膜利舍结节、视神经胶质瘤、骨发育不良。患者也可罹患恶性神经鞘瘤，以及神经胶质瘤和认知障碍。总结现已报道的216例NF1患者，95%有PCC、6%有交感PGL，40%的患者表现为双侧PCC，9%有恶性倾向，平均年龄为42岁［1，29］。

SDHx相关的遗传性副神经节瘤综合征

SDHx基因突变引起的家族性PCC/PGL综合征，均为常染色体显性遗传病，但有不同的外显率。SDHB (1p35-p36.1)、SDHC(1q21)和SDHD(11q23)相关的PGL4、3、1引起的临床表型或多或少有些差异。SDHD突变与多发性头颈部副神经节瘤 (head and neck paraganglioma，HNPGL)以及肾上腺和肾上腺外PGL相关，通常良性居多;SDHC突变罕见，主要引起HNPGL。SDHAF2(PGL2，5)见于年龄较小的HNPGL患者，且无 SDHD、SDHC和 SDHB突变。SDHB基因突变者通常表现为交感PGL，如纵隔、肾门部、腹主动脉旁、Zuckerkandl体、膀胱和盆腔的生殖系统器官等，以及HNPGL，而且具有很高的恶性潜能。SDHB基因失活突变引起的PGL4是一种常染色体显性遗传综合征，主要表现为PGL及恶性肿瘤 (肾癌、胃肠间质瘤等)［19-20］。

PGL1:SDHD突变易患多发PGL，总结既往对289例SDHD相关肿瘤的研究，92%为PGL，交感和副交感PGL分别为22%和84%，56%有多发PGL，4%为恶性，平均年龄35岁，PCC/PGL SDHD突变携带者的外显率在50岁时约为86%［1，30-31］。

PGL2，5:Bayley等［4］采用全基因组单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism，SNP)分析两个SDHAF2相关PGL家系，均为副交感PGL，且无转移。这15例患者来自两个家庭，平均年龄为32岁，87%的患者有多发PGL［15］。

PGL3:SDHC突变罕见，主要为副交感PGL。目前报道的42例SDHC相关的PGL3(93%为副交感PGL，7%为交感PGL)患者均为良性，但17%的患者有多发肿瘤，平均年龄为43岁，SDHC基因不完全外显，只有20% ～25%的患者有PGL家族史［1，32］。

PGL4:SDHB突变通常比其他SDHx基因有较高的发病率和死亡率，多为交感PGL，恶性比例高。目前报道的378例SDHB相关肿瘤患者，平均年龄33岁，31%为恶性。78%以多发交感PGL为主，25%为PCC(均单侧)。SDHB突变携带者外显率在50岁时约为77%［1，31-32］。

KIF1Bβ和EGLN1相关的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

Schlisio等［33］报道1例儿童期患神经母细胞瘤，成年后发现PCC的患者为KIF1Bβ基因突变，系谱分析表明先证者祖父也为PCC，父亲正常。这两例患者均为双侧PCC，诊断时年龄分别为22和70岁，无远处转移。EGLN1/PHD2突变只见于1例43岁复发性PGL合并红细胞增多症患者，肿瘤无转移，且患者亲属未发现肿瘤［5，34］。KIF1Bβ和EGLN1突变由于病例数少，需进一步证实。

TMEM127和MAX突变相关的嗜铬细胞瘤

Yao等［35］报道一组无 RET、VHL和 SDHB/C/D突变的990例PCC/PGL患者，其中20例有TMEM127突变，占2.0%，且均为 PCC。总结23例已报道的TMEM127相关PCC/PGL患者，96%有PCC(22/23)，39%为双侧PCC(9/23);9%(2/23)有PGL，平均年龄43岁，1例为恶性。Comino-Méndez等［11］报告12例MAX突变所致PCC患者，其中8例 (67%)为双侧PCC，平均年龄32岁，25%的患者诊断时已有转移，表明 MAX突变与恶性肿瘤的高风险相关联。TMEM127相关型 PGLs通常产生肾上腺素，而MAX相关型肿瘤的生化表型介于肾上腺素型和去甲肾上腺素型之间［14］。

Carney三联征和Carney-Stratakis综合征

Carney三联征包括PGL、胃肠间质瘤 (gastricintestinal stromal tumours，GIST)和肺软骨瘤，迄今报道不到100例。该综合征患者主要为年轻女性，37例PCC/PGL相关的 Carney三联征中92%为 PGL，16%为PCC，22%为多发PGL，双侧PCC占3%，11%发生转移，平均年龄28岁［36］。Carney-Stratakis综合征包括PGL和胃肠间质瘤，无肺软骨瘤。该综合征男女患病机会均等，已报道的11例PGL/PCC相关Carney-Strataki综合征中10例有PGL，1例为单侧PCC，平均年龄33岁，73%的患者为多发PGL，没有恶性行为。多数 Carney-Stratakis综合征患者携带SDHB、SDHC或 SDHD突变，GIST则由KIT或PDGFRA突变引起［17，37］。

总结

PCC患者基因遗传易感性较高，在PCC/PGL基因突变相关遗传综合征中存在SDHB突变但未确诊PCC/ PGL的患者，因这类患者发病率高，临床上应密切关注。NF1外显率较低，筛选此类肿瘤时不必考虑NF1［38-39］。跟踪PCC/PGL基因突变的研究进展 (表1)，有助于在临床上根据患者的症状和体征、相关影像学资料及生化检测，确定是否需要行基因检测及其筛查顺序;对于转移性病灶或涉及生化诊断的复杂问题及肿瘤定位、临床表现、解读基因检测结果、术前准备、手术治疗和随访均具有重要的临床意义。

表1 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤相关基因突变［4-16，39］

［1］Mannelli M，Castellano M，Schiavi F，et al．Clinically guided genetic screening in a large cohort of italian patients with pheochromocytomas and/or functional or nonfunctional paragangliomas［J］．2009，94:1541-547．

［2］Chrisoulidou A，Kaltsas G，Ilias I，et al．The diagnosis and management of malignant phaeochromocytoma and paraganglioma［J］．Endocr Relat Cancer，2007，14:569-585．

［4］Bayley JP，Kunst HP，Cascon A，et al．SDHAF2 mutationsin familial and sporadic paraganglioma and phaeochromocytoma［J］．Lancet Oncol，2010，11:366-372．

［5］Ladroue C，Carcenac R，Leporrier M，et al．PHD2 mutation and congenital erythrocytosis with paraganglioma［J］．N Engl J Med，2008，359:2685-2692．

［6］Schlisio S，Kenchappa RS，Vredeveld LC，et al．The kinesin KIF1B acts downstream from EglN3 to induce apoptosis and is a potential 1p36 tumor suppressor［J］．Genes Dev，2008，22:884-893．

［7］Hao HX，Khalimonchuk O，Schraders M，et al．SDH5，a gene required for flavination of succinate dehydrogenase，is mutated in paraganglioma［J］．Science，2009，325: 1139-1142．

［8］Gaal J，Burnichon N，Korpershoek E，et al．Isocitrate dehydrogenase mutations are rare in pheochromocytomas and paragangliomas［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95: 1274-1278．

［9］Qin Y，Yao L，King EE，et al．Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma［J］．Nat Genet，2010，42:229-233．

［10］Burnichon N，Brière JJ，Libé R，et al．SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma［J］．Hum Mol Genet，2010，19:3011-3020．

［11］Comino-Méndez I，Gracia-Aznárez FJ，Schiavi F，et al．Exome sequencing identifies MAX mutations as a cause of hereditary pheochromocytoma［J］．Nat Genet，2011，43: 663-667．

［12］Lorenzo FR，Yang C，Ng Tang Fui M，et al．A novel EPAS1/HIF2A germline mutation in a congenital polycythemia with paraganglioma［J］．J Mol Med Berl，2013，91: 507-512．

［13］Yao L，Schiavi F，Cascon A，et al．Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas［J］．JAMA，2010，304:2611-2619．

［14］Burnichon N，Cascón A，Schiavi F，et al．MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma［J］．Clin Cancer Res，2012，18:2828-2837．

［15］Ricketts C，Woodward ER，Killick P，et al．Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma［J］．J Natl Cancer Inst，2008，100:1260-1262．

［16］Stratakis CA，Carney JA．The triad of paragangliomas，gastric stromal tumours and pulmonary chondromas(Carney triad)，and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas(Carney-Stratakis syndrome):molecular genetics and clinical implications［J］．J Intern Med，2009，266: 43-52．

［17］Grubbs EG，Rich TA，Ng C，et al．Long-term outcomes of surgical treatment for hereditary pheochromocytoma［J］．J Am Coll Surg，2013，216:280-289．

［18］Gimenez-Roqueplo AP，Favier J，Rustin P，et al．Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/ or malignant phaeochromocytomas［J］．Cancer Res，2003，63:5615-5621．

［19］Pasini B，Stratakis CA．SDH mutations in tumorigenesis and inherited endocrine tumours:lesson from the phaeochromocytoma paraganglioma syndromes［J］．J Intern Med，2009，266:19-42．

［20］van Hulsteijn LT，Dekkers OM，Hes FJ，et al．Risk of malignant paraganglioma in SDHB-mutation and SDHD mutation carriers:a systematic review and meta-analysis［J］．J Med Genet，2012，49:768-776．

［21］Machens A，Brauckhoff M，Holzhausen HJ，et al．Codonspecific development of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90:3999-4003．

［22］Rodriguez JM，Balsalobre M，Ponce JL，et al．Pheochromocytoma in MEN 2A syndrome．Study of 54 patients［J］．World J Surg，2008，32:2520-2526．

［23］Boedeker CC，Erlic Z，Richard S，et al．Head and neck paragangliomas in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2［J］．J Clin Endocrinol Metab，2009，94:1938-1944．

［24］Amar L，Bertherat J，Baudin E．Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma［J］．J Clin Oncol，2005，23:8812-8818．

［25］Erlic Z，Neumann HP．Familial pheochromocytoma［J］．Hormones，2009，8:29-38．

［26］Boyd KP，Korf BR，Theos A．Neurofibromatosis type 1［J］．J Am Acad Dermatol，2009，61:1-14．

［27］Walther MM，Reiter R，Keiser HR，et al．Clinical and genetic characterization of pheochromocytoma in von Hippel-Lindau families:comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochromocytoma［J］．J Urol，1999，162:659-664．

［28］Kehrer-Sawatzki H，Cooper DN．Mosaicism in sporadic neurofibromatosis type 1:variations on a theme common to other hereditary cancer syndromes?［J］．J Med Genet，2008，45: 622-631．

［29］Zinnamosca L，Petramala L，Cotesta D，et al．Neurofibromatosis type 1(NF1)and pheochromocytoma:prevalence，clinical and cardiovascular aspects［J］．Arch Dermatol Res，2011，303:317-325．

［30］Ricketts CJ，Forman JR，Rattenberry E，et al．Tumor risks and genotype-phenotype-proteotype analysis in 358 patientswith germline mutations in SDHB and SDHD［J］．Hum Mutat，2010，31:41-51．

［31］Neumann HP，Pawlu C，Peczkowska M，et al．Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations［J］．JAMA，2004，292: 943-951．

［32］Burnichon N，Rohmer V，Amar L，et al．PGL.NET network．The succinate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas［J］．J Clin Endocrinol Metab，2009，94:2817-2827．

［33］Schlisio S，Kenchappa RS，Vredeveld LC，et al．The kinesin KIF1Bbeta acts downstream from EglN3 to induce apoptosis and is a potential 1p36 tumor suppressor［J］．Genes Dev，2008，22:884-893．

［34］Maynard MA，Ohh M．The role of hypoxia-inducible factors in cancer［J］．Cell Mol Life Sci，2007，64:2170-2180．

［35］Yao L，Schiavi F，Cascon A，et al．Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas［J］．JAMA，2010，304:2611-269．

［36］Carney JA．Gastric stromal sarcoma，pulmonary chondroma，and extra-adrenal paraganglioma(Carney Triad):natural history，adrenocortical component，and possible familial occurrence［J］．Mayo Clin Proc，1999，6:543-552．

［37］McWhinney SR，Pasini B，Stratakis CA．International carney triad and Carney-Stratakis syndrome consortium．Familial gastrointestinal stromal tumors and germ-line mutations［J］．N Engl J Med，2007，357:1054-1056．

［38］Favier J，Amar L，Gimenez-Roqueplo AP．Paraganglioma and phaeochromocytoma:from genetics to personalized medicine［J］．Nat Rev Endocrinol，2015，11:101-111．

［39］Machens A，Brauckhoff M，Gimm O，et al．Risk-oriented approach to hereditary adrenal pheochromocytoma．Ann NY［J］．Acad Sci，2006，1073:417-428．

R736.6;R394.3

A

1674-9081(2015)03-0161-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.001

2014-12-09)

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