三氧化二砷介入治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效研究

2015-05-30邱从坤汤日杰王忠富侯毅斌周志鹏陈国硕

中国医学创新 2015年35期

邱从坤　汤日杰　王忠富　侯毅斌　周志鹏　陈国硕

【摘要】目的：探讨三氧化二砷（As2O3）介入治疗中晚期原发性肝癌临床效果、不良反应及安全性。方法：选取2013年3月-2015年2月本院收治的肝癌患者156例作为研究对象，采用随机数字表法将其分成两组，每组78例，均给予介入治疗。观察组治疗方案为As2O3 20 mg，丝裂霉素10 mg，洛铂50 mg，超液态碘油10 mL；对照组治疗方案为表阿霉素（表柔吡星）40 mg/m2，丝裂霉素10 mg，洛铂50 mg，超液态碘油10 mL。比较两组临床效果、不良反应发生情况及生活质量。结果：观察组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；治疗中主要出现的不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、疼痛、发热、肝功能损伤等，采取相应措施后可有效缓解，且两组均无Ⅳ度不良反应，也无治疗相关死亡发生。治疗后生活质量改善情况观察组更明显。结论：As2O3介入治疗中晚期原发性肝癌时能明显提高治疗的总有效率，改善患者生活质量，不良反应较轻，是肝癌介入治疗用药的较佳选择，值得临床推广。

【关键词】原发性肝癌；介入治疗；三氧化二砷；临床疗效；安全性

【Abstract】 Objective：To study the clinical effects，adverse reactions and safety of Arsenic Trioxide in interventional treatment of advanced primary liver cancer. Method：156 patients with primary liver cancer in our hospital from March 2013 to February 2015 were selected and randomly divided into two groups，each group had 78 cases.All patients received the interventional treatment.The observation group was treated with Arsenic Trioxide 20 mg，Mitomycin 10 mg，Lobapatin 50 mg and UFL 10 mL.The control group was treated with Epirubicin 40 mg/m2，Mitomycin 10 mg，Lobapatin 50 mg and UFL 10 mL.The treatment effect，adverse reactions and living quality of the two groups were compared.Result：The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.During treatment，the major adverse reactions were bone marrow suppression，nausea and vomiting，pain，fever，hepatic injury and so on. The symptoms were effectively relieved after taking measures.There were neither Ⅳ degree toxic response nor death related to the treatment.After treatment，the improvement of quality of life in the observation group was more obvious.Conclusion： The interventional treatment of Arsenic Trioxide in advanced primary liver cancer can improve the total efficiency，promote patients quality of life and has fewer adverse reactions. Arsenic Trioxide is a better choice for hepatocarcinoma interventional therapy，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Primary hepatic carcinoma； Interventional treatment； Arsenic Trioxide； Clinical effect； Safety

First-authors address：Tumor Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.35.011

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率居全球恶性肿瘤第五位，居我国恶性肿瘤的第三位，其死亡率居我国恶性肿瘤的第二位[1]。肝癌致病因素较多，目前研究已知的因素主要与HBV/HCV病毒慢性感染、饮水中的藻类污染、黄曲霉素、亚硝胺类物质、长期大量饮酒等有关[2]。由于肝癌恶性程度高，早期临床症状表现不明显，因此大多数肝癌患者临床确诊时已是中晚期，已失去了手术机会。目前，临床治疗中晚期肝癌常应用肝动脉选择性化疗栓塞介入术（transcatheter arterial chemoembdization，TACE），介入治疗是临床上非手术治疗的首选治疗手段[3]。As2O3是传统中药砒霜的主要成分，最早应用于白血病的治疗，近年来逐渐应用于实体肿瘤的治疗，且以静脉化疗为主，本研究旨在研究As2O3应用对中晚期肝癌介入治疗的效果，结果显示其疗效显著，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年3月-2015年2月本院收治的肝癌患者156例作为研究对象，年龄22～76岁。均经超声、CT/MRI、血清AFP、病理结果等并结合临床症状确诊为中晚期原发性肝癌，已失去手术机会或是术后再次复发；患者有关影像学检查结果显示有不少于1个可测量的病灶；患者生存期初步预计大于3个月；所有患者凝血功能基本正常，无药物及造影剂过敏史，肾功能基本正常，无严重的心功能障碍；患者试验室检查结果显示其外周WBC>4.0×109/L，Hb>80 g/L，PLT>70×109/L[4]。其中，临床分期Ⅰ期0例，Ⅱa期16例，Ⅱb期30例，Ⅲa期110例。KPS评分>50分。采用随机数字表法将156例患者随机分成两组，观察组78例中，男48例，女30例，年龄22～74岁，中位年龄51岁；对照组78例中，男51例，女27例，年龄23～76岁，中位年龄52岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法所有患者治疗前均行肝功能、肾功能、腹部B超、腹部CT/MRI、血清AFP、乙肝表面抗原、HBV-DNA（乙肝表面抗原阳性患者）等检查，明确肝内病灶大小、边界、性质、肿瘤组织存活情况，且患者均于第1次治疗前先在CT引导下行肝组织穿刺活检取得病理结果，病理结果证实为肝细胞肝癌（HCC）。在等病理结果期间及介入术前针对肝功能差者常规给予护肝、降酶、补充白蛋白、加强营养等治疗。介入治疗过程如下：采用Seldinger穿刺技术经右或左侧股动脉穿刺插管，以5F导管选择至肝总动脉或肝固有动脉，根据术前CT评估的肿瘤大小选择以25～30 mL（5～6 mL/s）造影剂进行肝动脉血管造影，明确肿瘤染色灶，确认肿瘤靶血管，了解有无动静脉瘘（有动静脉瘘者术中给予PVA颗粒），导管选至肿瘤靶血管（必要时用微导管进行超选择），先给予注射用盐酸昂丹司琼8 mg导管内推注预防呕吐处理，再给予化疗药物灌注及As2O3碘油乳剂栓塞治疗。具体用药剂量及过程如下：观察组先在肿瘤靶血管内灌注丝裂霉素（MMC）10 mg，洛铂50 mg，后将20 mg As2O3注射液（国药准字H20080664；厂家：北京双鹭药业股份有限公司）与10 mL超液化碘油混合乳化后行化疗栓塞；对照组首先进行靶血管内灌注MMC 10 mg，洛铂50 mg，后将表阿霉素40 mg/m2与10 mL超液化碘油混合乳化后行化疗栓塞。化疗药物剂量视患者肝内病灶情况及肝功能情况可略做调整。正常情况下，患者4～6周后返院复查，复查肝功能、肾功能、上腹部CT平扫及增强检查、肿瘤标志物、HBV-DNA，根据以上检查结果综合评估前次介入治疗的短期疗效、术后肝功能恢复情况，有介入治疗适应证、无明确介入禁忌证时，按时给予第2次介入治疗，具体治疗方案及术后处理同前。所有患者均按上述治疗方案完成3～4次介入治疗。治疗期间对患者予以护肝、止痛、加强营养及其他对症支持治疗，HBV复制活跃的患者同时予以抗病毒治疗。

1.3 疗效评价观察患者治疗后的临床疗效、不良反应情况以及生活质量评分情况。疗效评定：按照世界卫生组织制定的实体肿瘤疗效标准，将临床疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），总有效率（%）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。不良反应评价标准则参照WHO最新制定的抗癌药物毒性反应分度分为0～Ⅳ度。生活质量评分：生活质量根据KPS评分标准进行评估，治疗后评分增加若≥10分则为改善，评分减少若≥10分则为降低，变化<10分则为稳定。

1.4 统计学处理采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组不良反应情况观察组和对照组中均出现不同程度的不良反应，主要有轻中度骨髓抑制、轻度恶心呕吐、术后短期发热、轻中度肝区疼痛以及一过性肝功能损害等，采取相应处理措施以后均可有效缓解，且两组患者均未发生Ⅳ度不良反应，也未出现治疗相关死亡。两组上述不良反应比较，未见明显差异，见表2。

2.3 两组生活质量改善情况观察组经治疗后生活质量改善51例，占65.4%，稳定19例，占24.3%，下降8例，占10.3%；对照组经治疗后生活质量改善44例，占56.4%，稳定22例，占28.2%，下降12例，占15.4%。

3 讨论

肝癌是目前我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率居我国恶性肿瘤第三位。由于其早期临床症状及体征不明显，往往发现时大多已是中晚期，治疗效果差，导致其死亡率居高不下。目前，肝癌的治疗方法主要包括手术切除、选择性肝动脉化疗栓塞术、消融治疗（射频、微波、氩氦刀、酒精等）、放疗、静脉化疗以及肝移植等。临床上肝癌手术切除率低于20%，导致手术切除和肝移植的应用具有很大的局限性；尽管近年来放疗技术不断提高，但肝脏对放射线的耐受较差，放疗的总效果欠佳；目前亦无非常明确的化疗方案能对肝癌的治疗有较好的疗效；消融治疗对晚期较大病灶亦有局限性。大量研究表明肝动脉选择性化疗栓塞术（TACE术）对不能切除的晚期肝癌的疗效相对较好[5]。

国内外肝癌诊疗最新指南明确指出TACE术是不能切除的肝癌非手术治疗的首选治疗方法。尤其是近些年来开展的肝段及亚肝段的超选择性栓塞治疗，能够显著提高病灶局部的化疗药物浓度，明显提高肿瘤近期的控制，其远期疗效几乎可与小肝癌术后5年生存率相媲美[6]。

目前，介入治疗常用药物是MMC、阿霉素（ADM）、顺铂（DDP）及羟基喜树碱等，由于肝脏是人体的代谢器官，肝癌细胞亦存在相同生物学特性，能对药物进行分解及代谢，因此肝癌细胞对药物相对不敏感，且普遍存在多药耐药性及其他耐药机制，因此极大的限制了常规药物对肝癌的临床疗效。因此选取相对合适有效的新药物显得极其重要。本试验研究中晚期肝癌介入治疗时使用As2O3的效果，观察到其临床疗效较常规化疗药物更显著。As2O3是传统中药砒霜的主要成分，能对人的神经系统、血液系统造成损害，过量时损害作用更明显，但大量研究表明As2O3对实体肿瘤的治疗能耐受更高的剂量，有试验研究中As2O3治疗肝癌时累积剂量达3000 mg时，仍然未出现明显的慢性砷中毒反应，表明As2O3用于肝癌多次介入治疗是相对安全可行的[7-8]。As2O3最早主要用于治疗急性粒细胞白血病，且疗程短，治愈率高，近些年，As2O3逐步应用于肾癌、肉瘤、肝癌等实体瘤的治疗，并取得了较好的治疗效果[9-10]。大量的研究表明，As2O3能有效抑制肝癌细胞，使癌细胞凋亡，机制主要是通过多基因选择性诱导癌细胞凋亡，同时通过抑制VEGF从而抑制肿瘤血管形成；As2O3还能通过阻滞肝癌细胞来促进多药抵抗联合蛋白的增加，减少多药联合耐药的发生[11-12]。肝癌介入治疗中使用As2O3与碘油混合乳剂，保证了化疗药物的在局部肿瘤组织的高浓度缓慢释放，且乳化了的碘油切断了肿瘤组织内的血液供应，使肿瘤组织缺血缺氧，最大限度地起到抗肿瘤作用，显著提高其临床疗效[13-14]。由于As2O3的介入治疗时所应用的剂量远低于静脉给药的剂量，肝肾功能损伤程度较轻，恶性呕吐、骨髓抑制等不良反应明显减轻，因此，As2O3介入治疗肝癌是安全可行的[15]。

本试验通过对156例中晚期肝癌的介入治疗中应用As2O3与表阿霉素进行疗效比较，结果显示，156例中晚期肝癌患者给予药物介入治疗后，观察组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），表明加入As2O3介入治疗后，其总有效率明显提高。介入术后主要出现的不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、疼痛、发热、肝功能损害等，而骨髓抑制、肝功能损害则主要考虑为药物的不良反应，经积极护肝、降酶、必要时升白等处理后均可有效缓解，术后肝区疼痛、发热大多是因为肿瘤栓塞所引起，予以镇痛、降温等对症处理后均能有效缓解。两组中均未出现Ⅳ度不良反应，也未出现治疗相关的死亡。治疗后的生活质量改善观察组更明显。本研究结果表明，As2O3介入治疗中晚期原发性肝癌能明显提高其治疗的总有效率，改善患者生活质量，且不良反应较轻，是肝癌介入治疗用药的较佳选择，值得临床推广。

参考文献

[1] Forner A，Llovet J M，Bruix J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet，2012，379（9822）：1245-1255.

[2]朱曼，郝建成.磁共振弥散加权成像在肝癌介入治疗疗效评价中的应用进展[J].医学综述，2013，19（6）：1015-1017.

[3]李怀波，张振清，戴函壁，等.肝癌患者介入治疗后长期生存的综合分析[J].中国医学影像技术，2009，25（12）：2286-2289.

[4]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[J].临床肿瘤学杂志，2011，16（10）：929-946.

[5]谢艳茹，周月芬，应筱莉.含亚砷酸方案介入治疗中晚期肝癌的疗效评价[J].浙江临床医学，2007，9（9）：1161-1162.

[6]姚连昌.原发性肝癌化疗用药的现状与展望[J].临床肝胆病杂志，2005，21（1）：62-64.

[7]钱军，秦叔逵，何泽明，等.三氧化二砷治疗中晚期原发性肝癌的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2002，10（1）：63.

[8]崔书中，吴印兵，汤日杰，等.三氧化二砷持续区域肝动脉灌注治疗肝癌的临床研究[J].现代临床医学生物工程学杂志，2006，12（5）：433-436.

[9]邵海波，徐克.三氧化二砷应用于肝癌治疗的实验研究进展[J].肿瘤防志，2005，12（4）：311-314.

[10]侯毅斌，刘琦，段光峰.等.三氧化二砷在中晚期原发性肝癌介入治疗的作用[J].北方药学，2015，18（3）：24-25.

[11]段建华，陈鉴，钱燕敏，等.三氧化二砷对肝癌细胞表达PTTG1和VEGF的影响及其意义[J].国际消化病杂志，2012，32（2）：445-446.