TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗不可切除的中晚期肝癌患者30例疗效观察

蒋水明等

【摘要】目的探讨肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）联合氟尿嘧啶植入剂治疗中晚期肝癌的临床疗效。方法选取2010年1月至2013年6月行TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗的30例中晚期肝癌患者，术后定期随访，监测肝功能、血清AFP变化，按照RECIST标准每4～6周对患者进行疗效评价，定期行彩超及增强螺旋CT检查，判定肿瘤治疗效果。结果30例患者均顺利完成TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗，术后无肝内血肿、脓肿等严重并发症。治疗后2个月部分缓解8例，病情稳定20例，总有效率为26.67%（8/30）。患者术前、术后1年、术后2年的Childpugh评分为差异无统计学意义（P>0.05）。患者术后中位生存时间为27.9个月，术后1、2、3年累积生存率分别为97%、69%、25%。结论TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗中晚期肝癌是安全可行的，可提高肿瘤缓解率、患者生存率，是安全有效的姑息性治疗方法。

【关键词】原发性肝癌；肝动脉化疗栓塞术；氟尿嘧啶植入剂

中图分类号：R735.7 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.005

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of transarterial chemoembolization （TACE） combined with fluorouracil implants in intermediate or advanced liver cancer.Methods30 intermediate or advanced liver cancer patients who had received the treatment of TACE combined with fluorouracil implants during the period of January，2010 to June，2013 were selected as study objects.After the operation，a followup visit was conducted regularly to monitor liver function and AFP serum changes.Every four to six weeks，efficacy evaluation was carried on according to RECIST standard.In addition，color Doppler ultrasound and enhanced spiral CT scan were conducted regularly to evaluate the tumor treatment effect.Results All patients finished the treatment of TACE combined with fluorouracil implants without serious postoperative complications such as intrahepatic hematoma and abscess.Two months after the treatment，partial remission and stable disease were respectively obtained in 8 cases and 20 cases，and total effective rate was 26.67%（8/30）.Difference of ChildPugh scores before the operation，one year and two years after the operation was not statistically significant （P>0.05）.Middle survival time of the patients was 27.9 months，and the cumulative survival rate of one year，two and three years after the operation were 97%，69% and 25%，respectively.ConclusionTACE combined with fluorouracil implants is safe and viable in the treatment of intermediate or advanced liver cancer，and it is also a safe and effective palliative therapy in increasing the tumor remission rate and the survival rate.

【Key words】primary liver cancer；TAEC；fluorouracil implants

肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）为无法手术切除的中晚期肝癌的首选方法，但由于肝癌具有双重血供，中心主要由肝动脉供血，周边主要由门静脉供血，且部分肝癌还存在肝外动脉供血，致使TACE难以完全中断肿瘤血供，导致术后完全坏死率低。此外，TACE后血管内皮生长因子（VEGF）表达上调，促进肿瘤血管新生，导致肝动脉被阻断后不久侧支循环迅速建立，致使TACE短期能取得较好的疗效，但多次、远期疗效并不理想。近年来氟尿嘧啶植入剂广泛应用于胃肠道肿瘤治疗。这种新型药物植入瘤组织后表面速释层迅速释放抗癌药，于短时间内使药物作用于整个瘤体，达到有效抑制肿瘤浓度，而缓释部分持续释放形成长时间的有效浓度杀灭肿瘤细胞。本研究观察TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗中晚期肝癌的疗效及安全性，旨在进一步探索不可切除的肝癌更有效的姑息性治疗方法。

1资料与方法1.1一般资料选取2010年1月至2013年6月我院30例中晚期原发性肝癌患者。其中男18例，女12例；年龄35～64岁，平均（46±18）岁，合并不同程度肝硬化 （乙型肝炎后肝硬化29例，丙型肝炎后肝硬化1例），术前经过保肝治疗后所有患者术前ChildPugh分级均为A级或B级，患者均行TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗。

1.2病例入选与排除标准入选标准：①临床诊断为中晚期肝癌患者；②患者心肺功能等一般情况较好，无肝脏以外其他转移病灶；③根据病灶范围病灶不可完全切除或完全切除后残肝容积不够；④无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率<70%。排除标准：①肝功能严重障碍，大量腹水或重度肝硬化，肝功能属ChildPugh C级；②凝血机能严重减退，且无法纠正；③白细胞<3000/mm3者；④门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少；⑤癌肿呈弥漫性分布或占全肝70%或以上；⑥感染，如肝脓肿；⑦全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期。

1.3治疗方法采用Seldinger方法，经股动脉穿刺插管，导管置于肝总动脉造影，在仔细分析造影片表现，明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉后，超选择插管至肝固有动脉，肝右、左动脉支或肝亚段动脉给予灌注化疗。化疗方案选用奥沙利铂+氟尿嘧啶+表阿霉素或阿霉素。TACE治疗，肝功能好转后予以复查CT，根据碘油缺损区或少碘油沉积区的体积大小，在B超引导下，将穿刺针刺入病灶，将药物植入碘油缺损区或少碘油沉积区肿瘤内，植入完成，再次B超检查确定治疗效果及有无血肿形成。此后定期复查，根据影像学检查结果（肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死程度，有无新病灶或有无新进展），决定是否再次行TACE治疗或药物植入。

1.4观察项目术后定期随访，监测肝功能、血清甲胎蛋白（AFP）变化，按照RECIST标准每4～6周对患者进行疗效评价，定期行彩超及增强螺旋CT检查，判定肿瘤治疗效果。完全缓解（CR）为全部病灶完全消失；部分缓解（PR）为病灶最大垂直两径乘积缩小>50%，并维持4 周以上；病情稳定（SD）为病灶最大垂直两径乘积缩小<50%或增大<25%；病情进展（PD）为病灶最大垂直两径乘积增大>25%或局部出现新病灶。缓解（RR）率（%）以CR+PR计算。

1.5统计学方法采用SPSS18.0软件包处理，数据用均数±标准差（±s）表示，术前术后肝功能评分变化采用重复测量方差分析进行检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果2.1手术情况本组30例患者均顺利完成TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗，术后无肝内血肿、脓肿及腹腔出血、肝功能衰竭等严重并发症，无一例手术死亡。25例患者行2次TACE治疗，5例患者行3次TACE治疗，6例患者行2次药物植入。

2.2术后肝功能变化患者术前ChildPugh分级均为A级或B级，Childpugh评分为（6.3±0.9）分，术后1、2年Childpugh评分分别为（6.5±0.9）分、（68±1.0）分，虽较前升高，但差异无统计学意义（F= 218，P= 0.1197）。

2.3术后肿瘤大小变化及生存率治疗后2个月复查肝脏增强CT扫描，无一例完全缓解，部分缓解8例，病情稳定20例，缓解率为2667%（8/30）。患者术后中位生存时间为27.9个月，术后1、2、3年累积生存率分别为97%、69%、25%。见图1。

3讨论经股动脉穿刺插管肝动脉灌注栓塞术（TACE）已成为无法手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方法。但TACE不能彻底杀死肿瘤细胞，达到肿瘤细胞的0级杀灭，其远期疗效并不理想，文献报道TACE后患者5年生存率仅为6%～43%[1～4]。TACE难以将肿瘤血供完全栓塞，术后残癌组织出现血管新生是影响TACE远期疗效的主要原因，此外，TACE在栓塞肿瘤营养动脉，使肿瘤组织缺氧坏死的同时，也导致VEGF表达上调，促进肿瘤血管新生，导致肝动脉被阻断后不久侧支循环迅速建立，子灶残留，完全坏死率低。TACE后复查CT，大部分病人仍可见无碘油沉积区或少碘油沉积区，这些区域有大量的肿瘤细胞存活[5]。研究亦证实反复、多次TACE并不能明显提高疗效，还给患者带来了负面效应，如肝功能严重受损、增加血管创伤[6]。此外，还导致肿瘤细胞耐药，致使TACE短期能够取得较好的疗效，但远期疗效并不理想。

近年来利用缓释剂型建立起来的全新给药技术，使药物瘤内局部植入术广泛运用于胰腺癌、乳腺癌、胃肠及结直肠癌，其中氟尿嘧啶植入剂取得较好的效果[7～10]。其将药物包埋于载体中，提高药物稳定性、延缓释放速度，使药物吸收变慢、作用延长、毒性降低。安虎杰等[11]报道经皮肝瘤内植入氟尿嘧啶植入剂治疗肝癌安全有效。这种新型药物释放系统包括速释和缓释两部分，我们对不可切除的中晚期肝癌患者予以TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗，在TACE后肿瘤细胞大量坏死，残留的癌细胞本能地代偿增殖，使G0期的细胞进入S期，将氟尿嘧啶植入剂直接注入无碘油沉积区或少碘油沉积区，其表面速释层迅速释放抗癌药，于短时间内使药物作用于整个瘤体，并达到有效抑制肿瘤的浓度，在残余癌细胞从G0期进入S期后，即刻将部分癌细胞予以杀灭。此后通过余下的缓释部分持续释放可形成长时间的有效浓度，能有效地杀灭肿瘤细胞，并克服了某些缓释剂释放药物过于迟缓难以达到有效抑瘤浓度的情况，预防癌细胞因长期接触低浓度药物而产生多药耐药的现象。此外，我们认为TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗还可减少患者行TACE次数，避免了反复多次TACE对肝功能的损伤。

总之，氟尿嘧啶植入剂克服了传统药物抗肿瘤药半衰期短、难以长时间维持有效浓度以及缺乏靶向性、全身毒副作用大、患者耐受性差等缺点，符合“三效”（高效、速效和长效）和“三小”（剂量小、毒性小和副作用小）要求[12，13]，TACE联合氟尿嘧啶植入剂治疗不可切除的中晚期肝癌是安全有效的姑息性治疗方法。参考文献[1] Kwon JW，Chung JW，Song SY，et al.Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinomas in patients with celiac axis occlusion[J].J Vasc Interv Radiol，2002，13（7）：689694.

[2] Lo CM，Ngan H，Tso WK，et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2002，35（5）：11641171.

[3] Gunji T，Kawauchi N，Akahane M，et al.Longterm outcomes of transcatheter arterial chemoembolization with autologous blood clot for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Int J Oncol，2002，21（2）：427432.

[4] 〗Maluccio MA，Covey AM，Porat LB，et al.Transcatheter arterial embolization with only particles for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Vasc Interv Radiol，2008，19（6）：862869.

[5] Staunton M，Dodd JD，McCormick PA，et al.Finding evidencebased answers to practical questions in radiology：which patients with inoperablehepatocellular carcinoma will survive longer after transarterial chemoembolization？[J].Radiology，2005，237（2）：404413.

[6] 沈俊杰，陈自谦，曹建民，等.动脉灌注化疗栓塞与肿瘤微血管变化的研究进展[J].医学研究生学报，2004，17（12）：11201122.

[7] 李昌立.氟尿嘧啶植入剂用于消化道恶性肿瘤手术患者效果观察[J].山东医药，2012，52（35）：5960.

[8] 高君，程研，孔健，等.氟尿嘧啶植入剂对H22肝癌移植瘤射频消融后残留癌的抑制作用及其机制[J].中华实验外科杂志，2011，28（8）：12991302.

[9] 郑涛，谢峰，杨甲梅，等.肝创面植入氟尿嘧啶微粒预防肝细胞癌切除术后复发[J].中华普通外科杂志，2012，27（10）：805807.

[10] 张宏，刘晓伟.术中腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂治疗胃肠道肿瘤疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2013，22（3）：273274.

[11] 安虎杰，冯梅.经皮肝瘤内植入氟尿嘧啶植入剂治疗30例肝癌的疗效观察[J].癌症进展，2010，8（2）：198201.

[12] Puri A，Loomis K，Smith B，et al.Lipidbased nanoparticles as pharmaceutical drug carriers：from concepts to clinic[J].Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，2009，26（6）：523580.

[13] 刘华顶，王世亮，俞敏，等.氟尿嘧啶植入剂胃癌术后腹腔缓释化疗的药动学研究[J].癌症进展，2012，10（1）：7379.