替吉奥治疗二线及以上老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效

王海英 姚志华 汤 虹 赵 燕 姚书娜 刘艳艳 李佳睿

(郑州大学附属肿瘤医院内科，河南 郑州 450008)

多数肺癌患者就诊时已属于进展期，获得根治性手术的机会明显减少，化疗可以延长老年肺癌患者的生存期并提高生活质量〔1〕。临床中有相当一部分患者在一线或二线治疗失败后仍然有较好的体力状态。本研究评价替吉奥治疗二线及以上分级老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及毒副反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院2010年6月至2014年4月45例确诊的一线或一线以上治疗失败的晚期NSCLC患者，均经电子支气管镜活检、经皮肺穿刺活检或胸水细胞学等病理学检查证实，其中男29例，女16例;年龄60～83〔平均(65.8±4.4)〕岁;病理类型:鳞癌12例，腺癌28例，低分化癌5例;ECOG评分:0～1分34例，2分11例;吸烟19例;有合并疾病28例;既往治疗线数:三线及以内30例;三线以上15例。所有患者卡氏体能状态评分(KPS)平均分≥60分，预计生存期3个月以上，其中12例伴有2种或2种以上慢性疾病，16例伴有1种慢性疾病，伴发疾病以慢性阻塞性肺炎、冠心病、高血压和糖尿病为主。化疗前查肝肾功能、血常规及心电图无明显化疗禁忌，所有病例均有临床可测量的病灶。

1.2 治疗方法 45例老年晚期肺癌患者均口服单药替吉奥，体表面积＜1.25 m2:S-1 80 mg/d，1.25 ～1.5 m2:100 mg/d，≥1.5 m2:120 mg/d，分2次口服，第1～14天;21 d为1个周期，每例患者至少进行2个周期的治疗，结束后进行评价。化疗前均予止吐、护胃等处理，化疗期间每周至少复查血常规1次，出现骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子，并酌情延期化疗。化疗前后定期监测肝肾功能、电解质、血糖等。

1.3 评价标准 依据影像学检查(头颅MR、胸腹部CT和全身骨扫描)结果进行疗效评价，根据最新的实体瘤疗效评价标准〔2〕评价治疗结果，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。按照国立癌症研究所常规毒性判定标准(NCI-CTC)3.0版标准评价不良反应，分为0～4级。无进展生存时间(PFS)是自治疗开始至肿瘤进展或患者死亡的时间。生活质量的评价以Karnofsky评分标准〔3〕为指标，内容包括行为状态评分、体重、治疗前后食欲变化情况。Kamofsky增加值≥10分者为改善，Karnofsky变化值增减在10分以內者为稳定，Kamofsky变化值减少＞10分者为下降。

1.4 统计学方法 应用SPSS16.0软件进行分析。组间比较采用χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 近期疗效 45例NSCLC患者共化疗122个周期，中位周期数为3个周期(1～6个周期)，其中PR 8例(17.8%)，SD 14例(31.1%)，PD 23 例(51.1%)，RR 为 17.8%(8/45)，DCR 为48.9%(22/45)。近期疗效与各临床病理特征均无关，见表1。生活质量的改善:化疗后KPS评分改善17例(37.8%)，稳定20例(44.4%)，下降8例(17.8%)。

表1 替吉奥治疗晚期老年NSCLC的疗效及与临床病理特征的关系〔n(%)〕

2.2 远期疗效 从治疗开始进行随访，随访截止至2013年7月，35例存活，10例死亡。中位PFS为2.6个月(0.7～9.2个月)。见图1。

图1 NSCLC患者的PFS曲线

2.3 毒副反应 主要毒副反应为骨髓抑制、消化道反应、腹泻、口腔黏膜炎，但均相对较轻，Ⅲ及Ⅳ度毒副反应比例小。全组患者无治疗相关性死亡发生。经给予粒细胞刺激因子、止吐等对症治疗后症状很快恢复，见表2。

表2 替吉奥治疗晚期老年NSCLC的毒副反应〔n(%)〕

3 讨论

肺癌是最常见的恶性肿瘤，随着全球人口老龄化，发病率亦呈升高趋势，50%以上的患者年龄超过65岁，30% ～40%的患者年龄超过70岁，晚期NSCLC患者往往存在远处转移，如不治疗，其平均生存时间仅为5～6个月〔4〕。老年肺癌患者，大多有心脑血管及肺部疾患等合并疾病，重要脏器功能衰退，经过一线标准化疗失败后，对常规化疗耐受性差。随着高效、低毒和使用方便的新型药物的不断问世〔5〕，对于老年晚期肺癌患者如何选择高效低毒的化疗方案迫在眉睫。

替吉奥是目前临床应用较广泛的口服化疗药，由日本太和药业公司首创开发。替吉奥胶囊是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂，由奥替拉西和吉美嘧啶及替加氟以5∶2∶5的比例组成〔6〕。替吉奥胶囊在机体代谢后在血中产生5-氟尿嘧啶(5-Fu)的持效时间较长，从而取得了与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。由于肺癌是二氢嘧啶胱氢酶(DPD)高活性肿瘤，5-Fu进入人体内被迅速分解而无法发挥抗肿瘤作用，所以5-FU以往较少用于肺癌的治疗。替吉奥中吉美嘧啶的加入使DPD被抑制，从而极大提高了5-FU在肺癌组织中的有效浓度〔7〕。奥替西拉(OXO)口服进入体内，有效地抑制肠道黏膜内乳清酸核糖转移酶(ORTC)，进而抑制肠道中5-FU的磷酸化，减轻肠道毒副作用〔8〕。

替吉奥胶囊近年来在NSCLC的治疗中有不少临床试验，多项关于替吉奥单药的Ⅱ期临床研究，证实了其在二线及三线治疗中的有效性和安全性。Govindan等〔9〕报道 S-1单药在47例晚期NSCLC二线中疗效，PR为7.1%，DCR为55.3%，PFS为2.9个月，中位OS为7.3个月，1年生存率31.6%。多个临床试验显示，替吉奥胶囊单药二线治疗晚期NSCLC的客观缓解率在7.1% ～20.0%之间，PFS在2.5～4.2个月之间，中位OS7.3～16.4个月，显示其良好的耐受性，不良反应温和可控〔9〕。Ono等〔10〕报道了 35例患者化疗中位周期数为 2(1 ～9)，RR为 5.7%，DCR为 40%，中位 OS为 208 d;Takakuwa等〔11〕，结果显示36例患者中 PR为11.1%，SD为27%，DCR为38%，PFS为3个月，中位OS为15.2个月，不良反应轻微，结果表明S-1单药对三线及以上晚期NSCLC有一定的疗效和可接受的不良反应。

综上所述，替吉奥单药口服治疗晚期老年肺癌的近期疗效确切，不良反应较少，并提高了患者的生活质量，减轻了患者的心理负担，较常规静脉化疗优势明显，有利于院外治疗并减少治疗费用，可作为老年晚期肺癌一线化疗失败后的选择。但由于本研究病例数少，随访时间较短，其长期疗效尚有待于进一步延长随访时间及增加样本量来证实。

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6 Shirasaka T，Nakano K，Takechi T，et al．Antitumor activity of 1 M tegafur-0.4 M 5-chloro-2，4-dihydroxypyridine-1 M potassium oxonate(S-1)against human colon carcinoma orthotopically implanted into nude rats〔J〕．Cancer Res，1996;56(11):2602-6．

7 Oguri T，Achiwa H，Bessho Y，et al．The role of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in resistance to 5-fluorouracil in human lung cancer cells〔J〕．Lung Cancer，2005;49(3):345-51.

8 Shirasaka T，Shimamoto Y，Fukushima M．Inhibition by oxonic acid of gastrointestinal toxicity of 5-fluorouracil without loss of its antitumor activity in rats〔J〕．Cancer Res，1993;53(17):4004-9.

9 Govindan R，Morgensztem D，Kommor MD，et al．Phase 11 trial of S-1 as second line therapy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer〔J〕．JThorac Oncol，2011;6(4):790-5．

10 Ono A，Naito T，Murakami H，et al.Evaluation of S-1 as third-or further-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer.〔J〕．Int JClin Oncol，2010;15(2):161-5.

11 Takakuwa O，Oguri T，Maeno K，et al．Efficacy of S-1 monotherapy for non-small cell lung cancer after the failure of two or more prior chemotherapy regimens〔J〕．Oncol Lett，2010;1(1):147-50.