时辰化疗治疗初治远处转移鼻咽癌的临床研究*

毛振华 金风 吴伟莉 李媛媛 龙金华 龚修云 陈潇潇 李卓玲毕婷 贺前勇 瞿波 黄诗颖 陈宇

目前研究发现，在初诊鼻咽癌中约5%～10%已发生远处转移［1］。对于转移性鼻咽癌主要采取以化疗为主，辅以放疗的综合治疗。近来国外多个研究显示［2-4］，TPF（多西他赛、顺铂、5-氟脲嘧啶）方案诱导化疗治疗晚期头颈部鳞癌已成为共识。而欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，最终确定TPF方案治疗的有效耐受剂量［5］：多西他赛（DTX）75 mg/m2，顺铂（DDP）75 mg/m2，5-氟脲嘧啶（5-FU）750 mg/（m2·d）120 h静脉灌注。有研究［6-8］报道，TPF方案同样适用于鼻咽癌患者，一般给予减量，推荐剂量为 DTX 60 mg/m2，DDP 60 mg/m2，5-FU 600 mg/m2。但即便给予减量，国内临床使用中仍因不良反应较大导致部分患者不能完成治疗。初治远处转移患者的一般情况及耐受性较局部晚期患者差，本研究时辰化疗期望在不降低疗效的情况下减轻患者的不良反应。

1 材料与方法

1.1 病例选择与一般资料

收集贵州省肿瘤医院2012年12月至2014年10月期间符合入组条件的初治远处转移鼻咽癌患者46例，其中可评估45例，用随机表法分为常规组23例，时辰组22例。患者一般情况见表1。

表1 45例鼻咽癌患者一般资料 例（%）Table 1 Basic data of 45 nasopharyngeal carcinoma patients n（%）

1.2 方法

1.2.1 入组和排除标准 入组标准：1）原发灶经病理确诊、有远处转移（影像学诊断）的初治鼻咽癌患者（2010版UICC分期标准Ⅳc期）；2）年龄18～70岁，性别不限；3）KPS评分≥70分；4）中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥10 g/L；5）肝功能（总胆红素≤1.5倍正常值上限，AST≤2.5倍正常值上限），肾功能（肌苷≤1.5倍正常值上限）；6）经患者及家属同意并已签署知情同意书。排除标准：1）肿瘤原发灶或淋巴结已行手术治疗（活检除外）或放疗者；2）严重肺部或心脏疾病史；3）5年内曾患其他恶性肿瘤者；4）孕妇或哺乳期妇女；5）有严重的过敏史或特异体质者；6）肌酐清除率＜30 mL/min。在入组前所有患者需完善血常规、肝肾功能、纤维鼻咽镜、鼻咽MRI、颈部增强CT、骨扫描及胸、腹部重要器官的影像检查等。两组患者年龄、性别及临床分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.2 诱导化疗方案 时辰组：DTX 75 mg/m2静滴3～4 h，d1（DDP前使用）；DDP 75 mg/m2静脉泵入（10 am～10 pm），12 h，d1～5；5-FU 750 mg/（m2·d）静脉泵入（10 pm～10 am），12 h，d1～5，采用电子化疗全自动注药泵静脉输入给药，21～28 d/周期，共2个周期。常规组：DTX 75mg/m2静滴3～4 h d1（DDP前使用）；DDP 75 mg/m2静滴d1，5-FU750mg/（m2·d）24h持续泵入，d1～5，21～28 d/周期，共2个周期。每个疗程根据患者具体情况调整药物剂量，输注DTX前一日10 pm、当日9 am和次日9 am口服地塞米松16 mg，防止水钠潴留。应用顺铂时给予水化，液体量2 500 mL左右。化疗中常规给予格拉司琼注射液止吐治疗。

1.2.3 放射治疗 诱导化疗2个周期后客观疗效评价有效者给予同步放化疗，使用全靶区三维适形调强放疗（IMRT），原发灶和淋巴引流区包括锁骨上区全部涵盖在1个调强靶区内。根据国际辐射单位和计量委员会（international commission on radiation units and measurements）相关原则，GTVnx为临床、影像学检查获得的鼻咽肿瘤及其侵犯范围；GTVnd为临床和（或）影像学观察符合诊断标准的肿大淋巴结（包括咽后淋巴结）；CTVnx为GTVnx+外放5 mm+鼻咽各壁或诱导化疗前肿瘤区；PTVnx为CTVnx+外放3 mm；临床靶区CTV1为PTVnx+周围高危区域+上颈淋巴结引流区；CTV2为颈部照射范围应超出淋巴结转移部位1～2个颈区，PTV为CTV外扩3 mm。靶区勾画均为参照患者MRI影像的基础上进行勾画。靶区剂量为 GTVnx 69.96～73.92 Gy/33f，PTVnx 69.96 Gy/33f，PGTVnd 69.96 Gy/33f，PTV1 60.06 Gy/33f，PTV2 50.96 Gy/28f，1次/d，5次/w。危及器官主要勾画脑干、脊髓、视神经、视交叉、垂体、颞叶、晶体、颞颌关节和下颌骨等。伴有疼痛的骨转移患者予骨转移病灶放疗（30 Gy/10f）。

1.2.4 同期化疗 放疗同期顺铂单药增敏化疗，100 mg/m2，静滴，d1～2，21 d/周期，共2个周期。

1.2.5 辅助化疗 方案及方法同诱导化疗，21～28 d/周期，共2个周期。

1.3 不良反应及疗效评价

诱导化疗及同期放化疗不良反应均根据2003年国际常见不良反应标准第3版（CTCAE v3.0）评价系统分级，临床疗效参照2000年实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），有效为CR+PR。诱导化疗及同步放化疗结束后分别复查鼻咽MRI、颈部CT、纤维鼻咽镜以及远处转移靶病灶相关影像以评价该治疗模式的近期有效率。

1.4 统计学方法

应用SPSS 16.0软件进行统计分析，在资料满足正态分布、方差齐性的前提下，统计分析前使用两独立样本t检验和χ2检验比较两组患者的一般资料，如年龄、性别、病理类型、分期等，均得出P＞0.05，说明两组患者资料无显著性差异，具有可比性。率的比较用χ2检验；比较两组诱导化疗的免疫功能的影响采用的是独立样本t检验及配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

共45例患者可以评价疗效，时辰组有1例因多西他赛过敏，第2个周期改为PF方案而脱组，不能评价疗效，但可纳入不良反应统计。时辰组即刻疗效：CR 1例（4.5%），PR 10例（45.5%），SD 11例（50.0%），PD 0例。常规化疗组即刻疗效：CR 0例，PR 14例（60.9%），SD 9例（39.1%），PD 0例。本研究资料中常规组总有效率高于时辰组，但差异无统计学意义（χ2=2.234，P=0.33，表2）。

2.2 不良反应

时辰组与常规组比较，白细胞及中性粒细胞下降率降低，特别是3～4级粒细胞下降率方面时辰组明显低于常规组，分别为21.7%（5例）和30.4%（7例），但差异无统计学意义（P＞0.05）。总的呕吐反应率两组比较差异无统计学意义，但常规组2级以上呕吐发生率为56.5%，时辰组为30.4%，差异有统计学意义（P=0.035，图1）。便秘发生率常规组与时辰组分别为13.0%（3例）和4.3%（1例），常规组高于时辰组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；腹泻发生率常规组和时辰组均为26.1%（6例），2～3级腹泻发生率常规组与时辰组分别为13.0%（5例）和21.7%（5例），时辰组略高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。其他如血红蛋白降低、血小板降低、口腔黏膜炎等不良反应两组相当，两组均无明显肝、肾毒性发生（表3）。

2.3 化疗对两组鼻咽癌患者免疫功能的影响

在化疗前后检查淋巴细胞免疫功能，化疗前两组患者淋巴细胞免疫功能相比，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD19、CD16+56差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后常规组与时辰组比较淋巴细胞免疫功能差异均无统计学意义（P＞0.05）。时辰组CD4/CD8化疗后较化疗前升高（P＞0.05），常规组CD4/CD8化疗后较化疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05，图2）。

表2 两组鼻咽癌患者诱导化疗后即刻疗效比较 例（%）Table 2 Comparison of immediate effects of induction chemotherapy between the two groups(n，%)

▶图1 诱导化疗期间两组主要不良反应比较Figure 1 Comparison of main adverse reactions of induc⁃tion chemotherapy between the two groups

表3 两组鼻咽癌患者诱导化疗不良反应比较 例Table 3 Comparison of toxicities of induction chemotherapy between the two groups(n)

▶图2 化疗前后两组CD4/CD8值的比较Figure 2 Comparison of the CD4/CD8 values in the chro⁃no-chemotherapy and conventional chemotherapy groups before and after induction chemotherapy

3 讨论

对于晚期头颈部鳞癌的化疗，目前TPF方案逐渐取代PF方案成为共识。但国外推荐剂量较大，不良反应重，国内研究鉴于其毒性大，化疗时常予以减量。但对于初诊即存在转移的晚期鼻咽癌患者，因其一般状况及免疫功能可能较无转移患者差，因此在使用TPF方案化疗时，即使采用国内的减量方案，不良反应及免疫功能破坏情况也较严重。如何在不降低疗效的情况下，尽量减轻毒性并保护机体免疫功能，成为近年时辰化疗研究的基础。

生物昼夜节律是自然界中所有的生物对其所生存的具有周期性环境作出的适应性反应。时辰化疗根据人体正常组织的昼夜节律，以及肿瘤细胞在昼夜不同时间生长特性的差异，制定最佳的治疗方案，具有提高机体药物耐受量，减少化疗药物的毒性，提高疗效的优势［9-10］。本研究期望发现时辰化疗在不降低疗效的同时减少不良反应，提高患者生存质量。常用于晚期鼻咽癌时辰化疗的一线药物有DDP、5-FU。5-FU的代谢限速酶二氢嘧啶脱氢酶（DPD）呈明显的昼夜节律，其活性的峰值在22∶00～02∶00，此时机体对5-FU有最好的耐受性。顺铂的肾毒性取决于血浆中游离铂的浓度，当血浆蛋白结合率最高而血中游离型铂最少时，毒性最低，因此血浆蛋白结合率的昼夜变化直接影响顺铂肾毒性，有研究表明16∶00血浆蛋白结合率最高，因此下午给予顺铂毒性低［11］。

目前时辰化疗已在多种恶性肿瘤的治疗中应用，并已取得一定成效，鼻咽癌时间化疗的相关研究也日益开展［12］。传统的PF方案诱导时辰化疗在治疗鼻咽癌的研究中已取得降低毒性的效果，且有较好的近期、远期疗效［13］。Kong等［14］的TPF方案序贯同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的两项前瞻性研究采用与本研究相似的国际推荐剂量，结果表明患者耐受性尚可，在OS、PFS方面有潜在获益。Komatsu等［15］的一项同步放化疗与诱导化疗序贯同步放化疗治疗鼻咽癌的研究结果表明，TPF方案诱导化疗可以耐受，鼻咽癌采用诱导+同步的治疗模式显示出良好的生存率。以上研究表明TPF方案用于鼻咽癌可能取得了较理想的结果。因此，如何尽量减少TPF方案的毒性使患者有更好的耐受并进一步提高疗效和生存成为近来研究的重点。李媛媛等［16］应用时辰化疗加后程三维适形放疗治疗60例鼻咽癌患者，时辰组CR率及CR+PR率分别为50%和100%，明显高于常规组的23.3%和93.3%。其另一项关于TPF方案时辰诱导化疗联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的非随机临床研究中发现，时辰化疗组较常规化疗组有效率显著提高，3个周期诱导化疗后CR为23.8%，PR为68.6%［17］。本组病例时辰组与常规组有效率分别为50.0%和60.9%，时辰组低于常规组，但差异无统计学意义。本研究结果总有效率低于上述研究，且常规组有效率高于时辰组，考虑可能原因为本组患者为初治远处转移患者，统计中发现时辰组患者存在可评价的远处转移靶病灶较常规组患者多，而远处转移患者以化疗为主，2个周期化疗后，因疗程数较少，很难使远处转移病灶达到明显缓解，多数为稳定，故远处转移灶的疗效影响了总体评效，如单独评价两组患者鼻咽部及颈部疗效，则两组相当；其次本组病例数较少，且2个周期诱导化疗后立即进行疗效评价时间尚早，可能并不能反映真实疗效。

有研究表明同一剂量的抗癌药物若根据时间调整用药方案，毒性变化范围为2～8倍，在具有最大耐受性的时间给药时，通常可获得最大的抗癌效果［18］。本研究结果表明，治疗的血液学不良反应方面，时辰组的白细胞及粒细胞下降率低于常规组，尤其是3～4级反应，两组均有4级粒细胞降低发生，常规组3例，时辰组1例，证实了应用时辰化疗的给药方式在白细胞、粒细胞降低的血液学毒性方面有一定优势，但差异无统计学意义，考虑原因为本组样本量较小，进一步扩大样本量后可能得出比较理想的结果。两组患者的消化道反应以呕吐为主，时辰组总的上消化道反应与常规组相当，但多数为1级，2级以上呕吐反应常规组与时辰组分别为56.5%和30.4%，差异有统计学意义，此不良反应主要与顺铂及5-氟脲嘧啶的应用有关，尤其是顺铂强致吐作用更强，本研究结果表明时辰化疗能降低患者的严重上消化道反应。本研究与相关研究比较，仅在严重呕吐反应方面得出统计学方面的意义，在严重的血液学毒性方面显示出了较常规化疗较好的趋势。

肿瘤的发生与机体的细胞免疫密切相关，外周血淋巴细胞表达的抑制性分子诱导T细胞凋亡，从而导致肿瘤的发生［19］。恶性肿瘤患者常伴有机体免疫功能低下，使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视与免疫杀伤，导致肿瘤复发和转移。随着免疫生物治疗的兴起，关于化疗后患者免疫系统的变化成为研究热点［20］。化疗对机体的免疫功能具有双重作用：1）肿瘤通过释放免疫抑制因子抑制机体的免疫功能，而化疗可以杀伤肿瘤细胞，解除肿瘤对机体的免疫抑制，即提高机体免疫力；2）化疗药物具有非选择性杀伤作用，对增殖较活跃的淋巴系统杀伤较明显，因此降低了机体的免疫力，若其中一项作用占主导地位，则化疗后免疫功能状态便倾向于该种作用。体内外实验发现血液中的淋巴细胞总数、B细胞、T细胞和NK细胞均有昼夜节律性。存在这种节律性的机制在于中枢的昼夜节律钟基因的表达呈现显著昼夜节律规律，因而其对于神经内分泌或体液的调节使得免疫系统的活动呈现空间和时间上的高度有序性［21］。时辰化疗因按生物节律性而可以选择时间用药，可能使其对淋巴系统的非选择性杀伤能力降低，进而改善细胞免疫功能。许钰洁等［20］研究表明晚期肺癌患者免疫功能处于抑制状态，有效的化疗能够在一定程度上改善患者的免疫功能，解除部分免疫抑制状态。颜根喜等［22］研究推断在化疗过程中，对机体免疫功能状态的监测，将有助于从免疫角度评价化疗方案的效果及患者的预后，同时指导临床对患者进行及时的免疫辅助治疗。

观察机体细胞免疫的重要方法之一是检测T细胞亚群，包括CD3、CD4、CD8、CD19、CD4/CD8等。高碧燕等［23］报道，在各项细胞免疫指标中，CD4/CD8比值可反映宿主免疫调节功能，其比值低时患者的细胞免疫功能下降，反之免疫功能增强。研究发现，T细胞在抗肿瘤免疫应答中的作用是：肿瘤细胞通过脱落下的肿瘤抗原及某些表面分子双重信号刺激，活化辅助性T细胞，使其产生大量淋巴因子，促进细胞毒性T细胞活化。后者既可以特异性识别肿瘤抗原，直接杀伤肿瘤细胞，也可分泌淋巴因子，间接杀伤肿瘤细胞，并激活巨噬细胞参与抗肿瘤作用。在免疫应答过程中，辅助性T细胞（CD3+CD4+）、抑制性T细胞（CD3+CD8+）在免疫应答调节中具有核心作用，分别发挥正、负调节作用。潘初等［24］研究表明，通过降低机体肿瘤负荷而使患者的免疫功能得到明显改善。本研究发现，患者治疗前CD3、CD4、CD4/CD8明显低于常规组，而CD8高于常规组。表明患者治疗前细胞免疫功能明显降低，CD8升高可能是以抑制性T细胞增多为主。这种免疫抑制是肿瘤源性的，即与肿瘤分化的可溶性免疫抑制因子有关。经化疗后，T细胞亚群发生明显改变：时辰组CD8降低，而CD3、CD4、CD4/CD8均有所升高，各项指标与常规组接近。表明化疗后肿瘤缩小，从而减少了机体的肿瘤负荷，使肿瘤组织激活的体内淋巴细胞数量下降，其释放的免疫抑制因子减少，机体免疫功能得到恢复。宿主抗瘤免疫的逐渐增强促进CD4细胞活化和产生各种细胞因子，从而使辅助性T细胞（CD4）表达增加，抑制性T细胞（CD8）减少，所以时辰组化疗后CD4/CD8的值升高，虽差异无统计学意义，但时辰化疗可能对机体的免疫功能有积极作用，而常规组中CD4/CD8值化疗后较化疗前比值明显降低，且差异有统计学意义，说明常规组化疗可能对患者免疫功能有损伤。

本研究结果与上述研究结论基本符合。该结果提示了对于恶性肿瘤患者而言，选择合适的给药方式不但未降低机体免疫功能，反而可能因减少肿瘤对机体的免疫系统抑制而改善了机体的免疫功能状态。

综上所述，与常规化疗相比，时辰化疗在即刻疗效上未显示出优势（可能因病例数量少），近期疗效将进一步随访更新。时辰化疗降低了严重呕吐的发生率，在减少严重骨髓抑制方面也显示出了一定优势。时辰化疗可能改善了机体的免疫力。

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