纤维肉瘤型隆突性皮肤纤维肉瘤的临床特征分析

贾振杰 施成章

隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protu⁃berans，DFSP）在1925年由Hoffman首次命名，系源于成纤维细胞或组织细胞，起源于真皮缓慢生长的肿瘤［1］。近来研究表明，瘤细胞表达Vimentin及CD34，电镜观察瘤细胞既有成纤维细胞的特征，又有一些神经鞘膜细胞的特点，个别病例中发现含有黑素小体的树突细胞，提示肿瘤尚有可能起源于神经鞘膜细胞［2］。其临床特点为隆起的坚实性斑块或结节，皮面微凹，呈色褐或暗红色，周围皮肤为淡蓝或红色。从组织病理学上一般将DFSP分为：普通型、黏液型、纤维肉瘤型和其他型（含黑色素细胞、巨细胞成纤维瘤样型、萎缩型和混合型等）［3］。

FS-DFSP由Penner于1951年首次报道，以组织学上出现一定数量的纤维肉瘤样（fibrosarcomatous，FS）区域为特征，约占DFSP全部的5%～16%。主要特征包括细胞成分增多、细胞异型性明显、核分裂像增多（＞5/10HPF）及CD34（-）［4］。Hisaoka等［5］于1998年报道纤维肉瘤分化区域的出现导致了DFSP的组织学级别增高，不仅提示转移率和局部复发率的提高，同时总体生存时间（OS）和无疾病进展生存时间（PFS）缩短，认为该生物学特性与纤维肉瘤分化区域内肿瘤细胞增殖活性较高及P53途径的功能异常相关。有临床研究显示，与DFSP相比，FS-DFSP的局部复发率及远端转移率显著增加，患者预后不佳［6-8］。WHO（2013年）软组织肿瘤分类虽然将FS-DFSP作为DFSP的一个亚型进行描述，但将FS-DFSP的生物学行为明确定义为恶性，区别于DFSP的交界恶性/潜在低度恶性［7］。目前，对FS-DFSP的治疗仍以手术为主，强调切缘范围更大（2～4 cm），对无法手术或转移的患者予以放化疗及分子靶向治疗等综合治疗［9］。

FS-DFSP临床相对罕见，既往文献对FS-DFSP的报道也相对少见。本研究回顾性分析了经病理学确诊的18例FS-DFSP，对其临床特点、治疗及预后进行分析，为增强临床上对该疾病的认识提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集并回顾性分析天津市黄河医院外科自2004年6月至2014年6月共收治经病理学检查证实18例FS-DFSP（图1）。结合本病例特点并复习文献确立分析的指标为：年龄、性别、部位、既往非计划手术次数、肿瘤大小、深浅、末次手术切缘、化疗、复发、转移等因素［11］。

18例患者中男性12例，女性6例；年龄31～71岁，平均年龄47.2岁。原发部位：四肢6例（大腿4例，小腿2例）躯干12例（胸壁10例，背部1例，臀区1例）。肿瘤最长径4～23 cm，平均13.5 cm，其中≥5 cm 13例，＜5 cm 5例。全部患者除1例初诊外，均为外院术后复发并初次至本院就诊。14例术前外院病理切片会诊，4例手术活检明确诊断。非计划手术次数0～7次，平均2.38次。末次手术至复发时间为3～16个月，平均为9.5个月。全部患者术前均经胸部CT，上腹及区域淋巴结B超等检查，明确是否出现远端脏器及区域淋巴结转移，18例患者未见转移。肿瘤区域CT、MRI等检查，以肿瘤是否累及筋膜为界确定其深浅，均各为9例。

1.2 治疗方法

18例患者的原发肿瘤均可全部切除并可耐受手术，予以一期手术广泛切除治疗。手术切缘均距肿瘤边缘≥3 cm，肿瘤基底累及或侵犯筋膜者，切除筋膜下1～2 cm肌肉，标记标本长短轴及最深处并送冰冻快速病理检查直至切缘（-）。创面游离植皮11例，临近皮瓣转位+游离植皮5例，临近皮瓣转位2例。

图1 FS-DFSP临床影像学及组织病理学特点Figure 1 Clinical imageologic and histopathological features of FS-DFSP

肿瘤基底深在和/或肿瘤最长径≥5 cm的12例患者术后接受MAID化疗方案4～6次。药物包括异环磷酞胺（10 g/m2），阿霉素（75 mg/m2），氮烯眯胺（250 mg/m2），美司钠为异环磷酰胺总量60%～100%。

1例胸壁FS-DFSP术后病理基底切缘（+），拒绝再次手术后接受术区放射治疗，先行6MV射线瘤床及肿瘤边缘外5 cm，大野照射5 000 cGy，后缩野追加10M电子线。术后10个月（末次化疗后4个月）复发，因复发同时出现肺转移，未再行手术及化疗治疗，行甲磺酸伊马替尼治疗。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0软件包进行统计学分析。Ka⁃plan-Meier曲线方法进行生存分析，单因素分析采用Log-rank检验。采用Cox风险比例模型进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗结果

18例患者均接受手术治疗，13例伤口Ⅰ期愈合，5例植皮部分坏死，经清创换药后痊愈。1例术后出现下肢静脉血栓，予以抗凝治疗及腔静脉滤器置入治疗，无其他围手术期并发症。手术切缘病理结果：17例R0，1例R1。局部复发2例，复发率11.1%，1例术后14月复发，再次手术治疗，至今无瘤生存。1例（切缘R1、予以术后放疗）术后10个月复发，因复发同时出现肺转移，未再行手术治疗，行甲磺酸伊马替尼治疗。

12例患者化疗不良反应尚可耐受，未见化疗中病情进展，化疗结束后病情进展（肺转移）3例，肺转移及局部复发1例，确诊于化疗后2～14个月，中位转移时间11.5个月。2例接受甲磺酸伊马替尼治疗的病例中，复发同时肺转移的1例的疗效为病情稳定（SD），19个月后病情进展，44个月时死亡。1例肺转移的病例疗效为SD，持续至12个月，病情进展，截至末次随访，带瘤生存20个月。1例（化疗后14个月转移）继续予以MAID方案治疗，病情进展，终止治疗。1例（化疗后2个月转移）未行再行化疗。未接受化疗患者均术后无瘤生存。

1例胸壁FS-DFSP术后病理基底切缘（+），术区放疗后9个月复发，肺转移患者因均为双肺多发转移未行放射治疗。

2.2 生存分析

全部患者均获得随访，时间18～86个月，平均53.4个月。截至末次随访，本组病情进展5例：3例死亡，带瘤生存1例，复发再手术后无瘤生存1例，无瘤生存13例。本组中位生存时间为49.50个月。从确诊到死亡或到最近一次随诊，2年生存率为93%，5年生存率为79%（图2）。

图2 18例FS-DFSP患者的总生存曲线。Figure 2 Overall survival curves of 18 FS-DFSP patients

2.3 预后的相关因素分析

单因素分析结果显示：性别（P=0.70）、年龄（P=0.71）、部位（P=0.20）、肿瘤大小（P=0.28）、深度（P=0.40）、复发（P=0.18）、手术切缘（P=0.10），化疗（P=0.20）与总生存时间（OS）无关。非计划手术次数（P=0.01）、转移（P=0.00）与OS相关，提示影响预后。Cox风险比例模型多因素分析未见与OS相关的独立因素。

3 讨论

手术切除病灶达到无瘤边界是FS-DFSP最主要的治疗手段，无瘤边界通常与手术切除范围（切缘距肿瘤边缘距离）及切缘状态相关。常见描述范围的手术方式为局部切除（local excision，LE）和局部广泛切除（wide local excision，WLE），描述切缘状态的手术方式为Mohs显微手术（Mohs micrographic surgery，MMS）。MMS手术摒弃了手术范围，是通过化学组织固定切片或特殊冰冻切片检测方法明确切缘阴性，目的是既获得R0切缘，同时尽可能保留正常组织。由于在组织学上FS-DFSP可以有分支沿皮肤纤维间隔生长，使肿瘤的生长范围很难确定，手术切除范围目前尚无明确定义［12-13］。Kurlander等［14］的一项多中心研究显示，手术范围≥3 cm者的复发率明显低于＜2 cm者。Voth等［2］报道的一项循证医学证据结果显示：手术范围与局部复发率密切相关，LE术后复发率远高于切缘≥2 cm的WLE（38.8%vs.20%），手术范围不确定的患者局部复发率高达63.6%。与此相反，Wun⁃gde等［15］的报道显示，与切缘≥3cm对比，切缘≥5cm未见局部控制的优势，却明显增加了组织重建的难度。目前MMS治疗经典型DFSP的局部复发率≤10%［16］，但MMS是否能评价FS-DFSP的切缘状况目前仍存在争议。有学者认为MMS能有效评价肿瘤周边及基底切缘状况，有利于减少肿瘤术后复发及转移［17］。有学者认为MMS治疗FS-DFSP的疗效仍缺乏足够的临床对比研究，由于FS-DFSP呈“蟹爪样”浸润生长，反应区的不连续可能导致切片上的切缘阴性并非肿瘤彻底切除，建议切缘≥3 cm的手术范围结合冰冻切片检查作为治疗FS-DFSP的首选术式［18］。本组病例手术方式为切缘≥3 cm的手术范围结合冰冻切片检查，复发率11.1%，与文献报道基本一致。虽然统计学分析结果显示部位、肿瘤大小、肿瘤深度等因素与OS无关，但在临床工作中，上述因素在客观上直接影响手术切除范围及切缘状态。本研究认为对于FS-DFSP手术范围不应＜3 cm，结合切缘术中快速病理检查，可获得较满意的局部控制率，特别注意切除范围的深度，复发病例往往来源于深部组织而非皮肤，切忌因修复重建困难而放弃切除肿瘤的原则。本组病例的病变部位均位于可满足手术范围要求的体壁及四肢，未行MMS手术，但对于面部、手指、足趾等特殊解剖部位，MMS手术仍有其特殊的优势，因此，WLE与MMS可依据解剖部位的特殊性选择使用。

文献报道发生转移的FS-DFSP的患者预后欠佳且多有局部复发病史，多为肺转移，其次为软组织转移，胰腺转移也有报道［19-20］。Liang等［21］报道225例FS-DFSP中32例发生肺转移，23例有复发病史。Voth等［2］报道21例发生转移的患者中17例有复发病史，均为肺转移，10例为FS-DFSP死亡（1～49个月）。Liang等［21］报道的32例转移患者中，12例死亡。Hoesly等［11］报道17例FS-DFSP中3例转移，死亡2例。本研究中4例肺转移，3例死亡，1例带瘤生存，发生转移患者均有复发病史，既往非计划手术次数3～7次，预后分析显示非计划手术次数、转移与预后相关，末次手术后复发与预后无关。本研究分析显示，末次手术后复发率与OS未见相关，但既往非计划手术次数更能体现本病例复发病史特点且与OS相关（P=0.01），除1例初诊外，17例患者均有非计划LE手术后复发病史，个别患者手术次数多达7次，转移患者复发次数≥3次，复发次数越多，转移风险愈大。

生存分析显示Kaplan-Meier 2年生存率为93%，5年生存率为79%，中位生存时间为49.50个月，高于Hoesly等［11］报道的86%、42%，中位生存时间为41.30个月。分析原因认为本研究均获得较为规范的手术治疗，其他研究中均存在无法手术治疗的患者。Cox风险比例模型多因素分析未见与预后相关的独立因素，可能与本研究数量较少有关。

FS-DFSP转移风险高，预后差，但目前尚无公认的辅助治疗方案。对于切缘R1的经典型DFSP推荐辅助性放疗，对于FS-DFSP辅助性放疗是否能控制复发，抑制转移疗效尚未明确。有研究显示辅助性放疗可以减少复发的风险，特别是对切缘阳性及手术范围不足的高危患者。Dagan等［22］及DuBay等［17］报道33例R1、R2、RX切缘的FS-DFSP患者接受辅助放疗，12例患者复发，5例转移，3例复发并转移，13例患者无瘤生存。但由于肿瘤部位、治疗前复发次数、治疗后随访时间差别较大，因此辅助性放疗对于控制FS-DFSP的复发转移有效性还不能明确。本研究仅1例切缘R1的患者术后接受放射治疗后9个月出现复发并转移，不能对辅助性放疗疗效提供依据，因此对于R0切缘且肿瘤≥5 cm及部位较深的高危患者，辅助性放疗能否使患者受益仍需进一步临床随机对照试验的验证。

结合肉瘤的高危因素，辅助化疗能否使FS-DF⁃SP患者受益，目前尚无大宗病例报道。Hoesly等［11］研究17例FS-DFSP，6例予以MAID方案化疗，3例转移。Rutkowski等［20］认为对于进展期FS-DFSP，常规化疗药物无效。王春萌等［23］对3例进展期患者予以MAID方案治疗，未见受益。本研究12例接受化疗的患者中，4例出现转移，1例进展期再行化疗，疗效PD，结果显示辅助化疗与OS无关。在该12例患者中，11例患者均已接受充分的外科治疗，提示辅助性化疗对原发灶切除后具有肉瘤高危因素的FS-DFSP患者控制复发及转移的效果并不确切，且对Ⅳ期FSDFSP挽救性的系统治疗效果不明显。

有研究显示具有染色体异位t（17；22）的DFSP对甲磺酸伊马替尼敏感，t（17；22）在95%DFSP中存在，而对缺乏特异性染色体异常的FS-DFSP对甲磺酸伊马替尼不敏感［24］。文献报道与上述结论不符，McAr⁃htur等［25］首次报道对 1 例具有 t（17；22）转移性 FSDFSP予以甲磺酸伊马替尼治疗有效，而对另1例无t（17；22）转移性FS-DFSP予以甲磺酸伊马替尼治疗无效。Rutkowski等［26］报道甲磺酸伊马替尼治疗8例具有 t（17；22）局部晚期和转移性FS-DFSP，部分有效（PR）5例，SD 1例，疾病进展（PD）2例，随访治疗有效患者的中位进展时间1.7年。后报道甲磺酸伊马替尼治疗7例有t（17；22）无法手术的局部晚期和转移性FS-DFSP，结果类似，2组病例虽然提示预后不良，但对存在t（17；22）的FS-DFSP有效率为71%［20］。王春萌等［23］报道甲磺酸伊马替尼治疗2例局部晚期和转移性FS-DFSP，疗效PR。本组仅2例转移患者接受甲磺酸伊马替尼治疗，截至末次随访1例疗效SD，治疗后19月病情进展，44个月死亡；1例疗效SD，治疗后12个月病情进展，带瘤生存20个月，虽然预后不良，但OS得以改善。

总之，FS-DFSP临床相对少见。手术能否彻底切除肿瘤，降低复发率是治疗FS-DFSP的关键，肿瘤的转移及复发是影响OS的重要因素。对非R0切缘应予以辅助放疗，辅助化疗及甲磺酸伊马替尼疗效尚需进一步研究观察。本研究的局限性为回顾性研究，时间跨度较大，样本量较小，术前资料来源不一，未发现与预后相关的独立因素。期望在以后的临床工作中，规范临床资料，通过多中心研究扩大样本量，进一步充分揭示FS-DFSP的临床特点及预后相关因素。

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