血清胱抑素C及肌酐水平检测对两性霉素B相关肾损害的诊断价值比较

陈继英，孙道萍，陈文明，孙忠亮

(济宁市第一人民医院，山东济宁272100)

两性霉素B(AmB)作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物，其抗真菌谱广，疗效肯定，价格低廉。但是却易引起多种急慢性并发症，其中最重要的是肾功能损害［1］。通过监测AmB应用后的肾功能变化，及早发现肾损害，降低AmB用量或暂停用药，可逆转肾功能损害。血清肌酐(Scr)是目前检测肾功能最常用的指标，特异性较高，但敏感性较差。血清胱抑素C(CysC)近年来被认为是一项敏感的反映肾功能的指标。本研究比较了血清CysC和Scr在监测AmB相关早期肾损害中的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取济宁市第一人民医院2008～2013年恶性血液病化疗后应用AmB治疗真菌感染的患者30例，均符合我国血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准［2］。患者男17例、女13例，年龄17～58岁、中位年龄44岁，其中确诊者9例，临床诊断者18例，拟诊者3例。确诊侵袭性真菌感染者中包括肺曲霉菌病6例，白色念珠菌病3例。呼吸道感染者23例，血液系统感染者3例，消化道感染者1例。基础疾病包括急性非淋巴细胞白血病20例，急性淋巴细胞白血病8例，慢性淋巴细胞白血病1例和骨髓增生异常综合征1例。该研究获得了济宁市第一人民医院医学伦理委员会批准，并取得受试对象及其亲属的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者采用AmB(华北制药厂生产，25mg/支)治疗，开始剂量为5mg/d，避光输注8 h以上，以后每日增加5mg直至达到0.6～0.7mg/(kg·d)，最大剂量不超过40mg/d。用药前常规给予地塞米松5mg静滴，如无反应逐渐减量并停用，同时口服及静脉补钾6～8 g。治疗期间监测肝功、肾功、电解质及尿常规。对血尿素氮及Scr轻度升高者AmB减半量应用，血尿素氮及Scr显著升高者停用。

1.2.2 检测方法 恶性血液病患者在AmB应用当天、应用后1周、2周及4周分别采集晨起空腹静脉血2 mL，测定血清CysC及Scr水平。CysC检测采用免疫比浊法，Scr检测采用碱性苦味酸法，试剂盒均购自宁波瑞源生物科技有限公司，均采用全自动生化分析仪测定。CysC参考值0.55～1.07mg/L，Scr参考值40～105 μmol/L。肌酐清除率(Ccr)采用Cockcroft-Gault公式计算。当天清晨采取患者空腹血，测定血清 Scr，将体质量(kg)、年龄(岁)、Scr(μmol/L)带入方程:男性Ccr(mL/min)=［(140-年龄)×体质量×88.4］/(72×Scr)，女性 Ccr(mL/min)=［(140-年龄)×体质量×88.4×0.85］/(72×Scr)。Ccr正常值:80～120 mL/min。Ccr下降20%以上视为肾功能损害。51～70 mL/min为肾功能轻度损害，31～50 mL/min为肾功能中度损害，30 mL/min以下为肾功能重度损害。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以±s表示，两样本均数比较采用配对t检验，相关关系采用Pearson相关系数和一元线性回归分析。用Medcalc5.3统计软件做CysC及Scr的受试者工作曲线(ROC曲线)，并比较两者ROC曲线下面积(AUC)，评估两者对AmB肾损害的诊断效能。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AmB相关肾损害的发生情况 AmB使用的累积剂量平均为543mg(125～2 950mg)，疗程平均22 d(7～58 d)，有效者23例、无效者7例，其中2例因肺部感染并呼吸循环衰竭死亡。根据Ccr下降程度，发生肾功能损害者14例，其中包括轻度损害者8例、中度损害者4例、重度损害者2例。根据有无肾损害，将患者分为肾损害组14例，无肾损害组16例。肾功能损害发生的中位时间为AmB应用后第10天。对中重度受损者减量或停用后肾功能均恢复。

2.2 肾损害组与无肾损害组AmB治疗前后血清CysC、Scr与Ccr水平比较 肾损害组AmB治疗后Scr水平较治疗前升高(P=0.023)，平均上升(37.32±36.83)μmol/L;AmB治疗后血清CysC水平亦较治疗前上升(0.87±0.53)mg/L(P=0.034);AmB治疗后Ccr较治疗前下降(49.2±18.8)mL/min(P=0.001)。无肾损害组AmB治疗前后Scr水平无明显变化(P=0.315);CysC水平在AmB治疗后升高(0.25±0.21)mg/L(P=0.034);另外，治疗后Ccr较治疗前下降(P=0.046)，平均下降(17.3±19.2)mL/min。见表1。

表1 两组AmB治疗前后血清CysC、Scr与 Ccr水平比较 (±s)

表1 两组AmB治疗前后血清CysC、Scr与 Ccr水平比较 (±s)

注:与同组AmB治疗前比较，*P＜0.05。

组别 n CysC(mg/L)Scr(μmol/L)Ccr(mL/min)肾损害组14 AmB治疗前 0.79±0.31 42.15±18.54 113.8±21.7 AmB治疗后 1.75±0.62*79.76±42.78*64.8±13.2*无肾损害组 16 AmB治疗前 0.87±0.13 58.16±12.77 98.2±14.7 AmB治疗后 1.13±0.26*62.15±18.54 85.4±19.2*

2.3 血清CysC、Scr与Ccr的相关性 AmB治疗前及治疗后Ccr和血清CysC水平均具有相关性(r分别为 -0.817、-0.829，P 分别为 0.023、0.028)，而与血清Scr水平无显著相关性(r分别为-0.720、-0.741，P 分别为0.057、0.068)。

2.4 CysC及Scr诊断肾功能损害的准确性 由ROC曲线(图1)可以看出CysC ROC曲线下AUC为0.943±0.044，Scr为0.767±0.082，两者比较，Z=1.966，P=0.049。

图1 血清CysC及Scr的ROC曲线

3 讨论

肾功能损害是AmB最严重的并发症。高达80%患者应用AmB过程中可发生不同程度的肾功能损害，表现为氮质血症、Scr升高、多尿、低钾、低镁血症等，导致住院期延长、病死率增加。脂质体形式AmB可有效降低AmB肾毒性，但价格昂贵，疗效并不增加，且输注相关不良事件的发生率相对较高，适合于已存在肾功能损害的患者或对AmB耐药者［3］。研究表明AmB早期肾毒性主要发生于治疗后前2周内，且大部分为可逆的［4，5］。因此，通过密切监测AmB治疗过程中的肾功能变化，及早识别其危险因素并干预，预防肾损害的发生，可能是降低其肾毒性的更有效方法，尤其对于高危患者更为重要。

早期肾小球滤过率(GFR)是评价肾功能最有利的指标。菊粉清除率及99m锝—二乙三胺五醋酸法是检测GFR的金标准，但操作繁琐、价格昂贵、具有放射性，难以广泛应用。由Cockroft-Gault公式计算所得的Ccr是目前评估GFR的常用指标，尤其当GFR正常或仅有轻中度下降时，Ccr与GFR几乎相等，两者比值为1.15。本研究利用Cockroft-Gault公式计算Ccr发现，AmB应用后46.7%患者Ccr水平下降大于20%，即发生肾损害。Ccr显著下降的中位时间为AmB应用后第10天，肾损害组下降水平显著高于无肾损害组，提示Ccr对监测AmB肾毒性具有一定指导意义。然而当GFR明显下降时，Ccr不能准确反映GFR。

Scr是目前检测肾功能最常用的指标。研究发现，80%患者应用 AmB后可出现 Scr水平升高，40%～60%患者Scr可升高2倍。使用AmB剂量大于4 g者44%可发生慢性肾功能衰竭，而使用剂量低于1 g者仅8%发生慢性肾功能不全［6］。多项研究将Scr水平升高2倍或大于133 μmol/L(1.5mg/dL)作为 AmB 肾损害的标准。Subirà 等［7］报道，18岁以上恶性血液病化疗后或自体移植后粒细胞缺乏患者使用AmB后，91%出现Scr水平升高，平均升高水平达30 μmol/L。本研究中，发生AmB肾损害者Scr水平较治疗前显著升高，升高水平可达37.32 μmol/L;而在未出现肾损害者，虽然AmB治疗后Ccr显著降低，但Scr水平无统计学变化，且两者缺乏相关性，提示血清Scr在诊断AmB肾损害方面具有较高特异性，但在监测早期肾功能变化方面的作用有限。既往研究亦证实，Scr诊断肾损害的特异性较高，但敏感性较差，血清Scr反映肾损害程度往往滞后于实际的肾损害程度。另外，Scr还受多种非肾性因素影响［8］。

CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一，由体内有核细胞产生，广泛分布于血液、脑脊液等多种细胞外液中。其生成速度稳定，不受性别、年龄、炎症、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入等非肾因素影响。血中CysC能够自由通过肾小球滤过，在近端小管中大多被吸收和降解，不会重新回到血液中，且肾脏是清除循环中CysC的惟一器官，而肾小管也不分泌CysC，因此其浓度主要由GFR决定，可作为理想的反映GFR的敏感指标［9］。已有研究证明，多种慢性肾脏病患者血清CysC可比Scr等其他肾功能指标更敏感、更准确地反映GFR，有利于早期诊断及干预，延迟终末期肾脏病的发生［10］;在急性肾功能损害中，CysC升高较Scr早，与GFR相关性更好，可作为急性肾功能损害的早期预测指标之一［11］;CysC还可用于肾移植后以及化疗等治疗后肾功能的监测，有利于早期准确地判断肾功能恢复情况，对调整临床用药具有重要意义，较Scr等指标更有优越性［12］。本研究发现，AmB应用后血清CysC较治疗前显著升高，且与Ccr相关性较好;肾损害组CysC升高程度高于无肾损害组;另外，ROC曲线下AUC比较则进一步证实CysC在诊断肾功能损害的准确性方面优于Scr，提示CysC可用于早期预测AmB相关肾损害，指导该药物的合理应用。其检测方法简单易行，价格低廉，可与血清Scr同时检测用于评估肾脏损害。然而，血清CysC水平是否还受到其他因素，如感染、贫血、糖皮质激素应用等影响还有待于进一步论证。

总之，本研究表明肾损害在AmB治疗后早期即出现，加强肾功能早期监测将有助于降低肾损害的发生。Scr水平升高可反映AmB的肾毒性，但在监测AmB治疗后早期肾功能变化方面作用有限。CysC可更早更准确地反映AmB相关肾损害，对该药物的合理应用有一定的临床指导意义。

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