乙型肝炎表面抗原阳性对抗结核药物性肝损伤的影响

赖晓宇 黄培生 刘桂芬



·论著·

乙型肝炎表面抗原阳性对抗结核药物性肝损伤的影响

赖晓宇 黄培生 刘桂芬

结核, 肺/药物疗法; 抗结核药; 药物性肝损伤; 乙型肝炎表面抗原

肺结核是由于患者肺部受到结核分枝杆菌感染后发生的肺部感染性疾病，是一种常见病、多发病，属于严重的公共卫生问题[1-2]。我国对肺结核患者极为重视，免费为肺结核患者提供抗结核组合药，减轻了患者的经济负担，降低了我国结核病的发病率。随着医学水平的发展，利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等抗结核药物联合规范化运用，肺结核的治疗效果得到了有效的提高。但是临床治疗结果发现，大部分抗结核药物会对患者肝功能造成不同程度的损伤，甚至可导致治疗的中断及病程延长[3-4]。本研究通过对肺结核患者抗结核治疗后肝功能损伤进行分析研究，为临床结核病治疗提供参考，现报道如下。

资料和方法

一、诊断标准

肺结核诊断标准：参照中华医学会《抗结核药品使用手册》中肺结核相关诊断标准拟定[5]。

肝损伤的诊断标准：以血清中丙氨酸转氨酶(ALT)及血清总胆红素(TBL)作为判断依据。ALT≥2×正常值上限(upper limits of normal，ULN)或TBL≥2×ULN[6]。

二、纳入标准及排除标准

纳入标准：(1)符合诊断标准患者；(2)年龄20～75岁；(3)与患者及家属签署知情同意书；(4)治疗前肝功能均正常；(5)所有患者均未接受抗病毒治疗及预防性护肝治疗。

排除标准：(1)使用其他对肝脏有损伤的药物；(2)患有心、肝、肾等严重疾病及精神病患者；(3)有长期饮酒史患者；(4)未按规定未能及时用药并影响疗效判定者；(5)合并其他病毒性肝炎及慢性肝病者；(6)HIV感染者。

三、一般资料

收集2010年2月至2014年1月来我站就诊的活动性肺结核患者190例，病程1～11年，治疗前均进行乙型肝炎(简称“乙肝”)表面抗原(HBsAg)检测，其中HBsAg阴性者82例(对照组)，HBsAg阳性者108例(观察组)，后者加测乙肝5项指标。对照组，其中男53例，女29例，年龄20～71岁，平均年龄(48.46±7.25)岁。观察组按乙肝5项指标检测结果分为：单阳(仅HBsAg阳性)58例，其中男37例，女21例，年龄21～69岁，平均年龄(49.12±8.35)岁；小三阳[HBsAg、乙肝E抗体(hepatitis B E antibody，HBeAb)、抗乙肝核心抗体(anti hepatitis B core antibody，抗HBC)]均为阳性31例，其中男20例，女11例，年龄22～72岁，平均年龄(49.84±9.04)岁；大三阳(HBsAg、HBeAg、抗HBC)均为阳性19例，其中男12例，女7例，年龄20～67岁，平均年龄(47.56±7.12)岁。组间在性别(χ2=0.48,P>0.05)、年龄(t=1.02，P>0.05)、年龄≥60岁所占比率(χ2=0.625，P>0.05)、病程(χ2=0.86，P>0.05)、文化程度(χ2=0.75，P>0.05)和体质量(χ2=0.87，P>0.05)等方面经统计学处理，差异均无统计学意义，具有可比性。

四、治疗及处理方法

常规治疗处理：两组患者均采用抗结核化疗方案，抗结核治疗中未使用预防性护肝药物及抗病毒治疗。异烟肼(H)0.30 g·d-1·次-1，利福平(R)(0.45～0.60) g·d-1·次-1(体质量小于50 kg用0.45 g，体质量大于50 kg用0.60 g)，乙胺丁醇(E)0.75 g·d-1·次-1，吡嗪酰胺(Z)1.50 g·d-1·次-1。抗结核药物均为每日顿服。化疗方案：2HRZE/4HR。化疗6个月，每15 d检测1次患者肝功能情况，出现肝功能损伤后7 d检测1次。

肝损伤处理：(1)单纯转氨酶异常或轻度肝损伤，转氨酶<3倍ULN,无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，如肝功能异常加重或出现明显症状，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治疗密切观察。(2)转氨酶≥3 ULN，有症状或血胆红素≥3 ULN，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治疗密切观察。(3)转氨酶≥5 ULN，立即停用所有抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损伤住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现积极采取抢救措施。护肝药用复方甘草酸苷注射液(美能)40 mg/次，1次/d，静脉滴注。

五、设备及试剂来源

采用全自动生化分析仪(iChem 340，深圳市库贝尔生物科技有限公司)检测血清ALT、TBL，乙肝血清标记物5项检测(酶联免疫法)采用北京万泰生物药业股份有限公司试剂盒。

六、观察指标

观察并记录全部患者出现肝功能损伤的例数、ALT、TBL值的变化情况、肝损伤发生及恢复时间。肝损伤诊断由2名主治以上医师采用双盲法按诊断标准严格交叉复核诊断，如有分歧经讨论或由第三名研究者协助诊断。生化指标的检测严格按照实验室操作流程进行，并且由1名中级职称检验师进行质量控制及指标结果的校对。

七、统计学处理

结 果

一、两组患者出现肝功能损伤情况比较

观察组出现肝功能损伤33例，肝损伤率30.56%；对照组出现肝功能损伤10例，肝损伤率12.20%；观察组经抗结核治疗后肝损伤率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.974，P<0.01)(表1)。

表1 两组患者出现肝功能损伤情况比较

二、观察组不同程度乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的肝损伤率比较

单阳患者肝损率为15.52%，小三阳患者肝损伤率为35.48%，大三阳患者肝损伤率为68.42%，见表2。随HBV感染程度的加重(单阳、小三阳、大三阳)肝损伤率呈上升趋势，小三阳患者肝损伤率与单阳比较，χ2=4.623，P<0.05；大三阳患者肝损伤率与单阳比较，χ2=1.963，P<0.05；大三阳患者肝损伤率与小三阳比较，χ2=5.120，P<0.05，差异均有统计学意义。

表2 观察组不同程度HBV感染患者的肝损伤率比较

三、 两组患者肝损伤程度比较

观察组抗结核治疗后ALT、TBL指标及肝损伤恢复时间均显著大于对照组，差异有统计学意义(P值均<0.01)(表3)。

四、对照组及观察组不同HBV感染患者肝损伤发生时间比较

HBV感染患者肝损伤发生的高峰期集中在15 d内，单阳与对照组在15 d内发生肝损伤的率差异无统计学意义(χ2=0.805，P>0.05)，而小三阳与对照组比较差异有统计学意义(χ2=9.946，P<0.01)，大三阳与对照组比较差异有统计学意义(χ2=36.827，P<0.01)，小三阳与大三阳比较差异有统计学意义(χ2=50 702，P<0.05)。其中15 d内对照组发生肝损伤率为1.22%，单阳肝损伤率为3.45%，小三阳肝损伤率为16.13%，大三阳肝损伤率为47.37%(表4)。

表3 两组患者治疗后ALT、TBL、肝损伤恢复时间比较

表4 对照组及观察组不同HBV感染患者肝损伤发生时间比较

注 括号外的数据代表各组患者在此时间范围内发生肝损伤的例数，括号内的数据代表各组患者在此时间范围内发生的肝损伤率(%)

讨 论

目前临床治疗肺结核主要以早期、适量、联用、规律、全程为治疗原则，不同的病症采用不同的药物治疗方法[7-8]。常见的治疗肺结核的方法为抗结核药物治疗。有研究结果显示，抗结核药物导致患者肝损伤的发生率在10%～30%。随着全球抗结核疫情的蔓延，抗结核药物导致的药物性肝损伤已经位居药物性肝病的第三位，占药物性肝炎的40%左右[9]。引起肝损伤常见的抗结核药物包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺，同时在治疗时联合用药提高肝损伤的发生率[10]。这些药物主要是通过药物本身或代谢产物的不良反应直接或间接的对肝细胞产生毒性，主要表现于肝细胞坏死、变性、肝内淤胆，阻断肝细胞重要的代谢途径及胆汁排泄功能等间接的损伤肝细胞[11]。肝损伤检测指标表现在ALT、AST、TBL等指标的异常升高。药物性肝炎是最主要的不良反应，可直接影响患者治疗规则、全程服药及抗结核疗效[12-13]。HBsAg阳性患者无论其肝功能是否正常，其肝脏均存在不同程度的病理损伤。肝脏损伤时，肝血流灌注异常，血流量减少，从而降低药物的清除率[14]。

本研究结果显示，肺结核合并HBV感染患者抗结核治疗后肝损伤率显著高于非合并HBV感染者，差异有统计学意义(P<0.05)。且对肺结核合并HBV感染患者中不同HBV感染程度的肝损伤率分析发现，随着HBV感染的加重(单阳、小三阳、大三阳)，肝损伤率呈上升趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。通过对两组患者治疗前后ALT、TBL指标及肝功能恢复时间检测发现，肺结核合并HBV感染患者治疗后，ALT、TBL指标及肝功能恢复时间显著高于非合并HBV感染患者，差异有统计学意义(P<0.05)，同时发现肝损伤发生的时间集中在抗结核治疗的1个月内，尤其合并HBV感染患者肝损伤发生的高峰为15 d内，并随着HBV感染程度的加深发生的时间越早，说明抗结核治疗对肺结核合并HBV感染患者肝功能的损伤程度远远超过对非HBV感染患者的损伤，因此可以得出，HBV感染是肺结核患者抗结核治疗的危险因素之一。肺结核患者治疗前进行乙肝表面抗原检测尤其重要，并密切监测合并HBV感染者的肝功能情况，对这类患者治疗开始阶段宜每1～2周复查1次肝肾功能，1个月后每2周复查1次肝功能，经过2个月监测未见异常者改为每1～2个月监测，以便及时发现肝损伤的发生。在抗结核治疗的同时，根据肺结核患者不同病情，采用复方甘草酸苷、复方益肝灵、葡醛内酯等保肝药辅助治疗，减轻药物对肝功能的损伤[15-18]。

综上所述，抗结核治疗对肺结核患者的肝功能有不同程度的损伤，对于高危人群如合并HBV感染患者，治疗时给予合理的保肝治疗，可减少药物性肝炎的发生[19-20]，对保证患者治疗规则、全程服药具有重要意义。但是抗结核治疗造成肝损伤与患者年龄、营养状况、饮酒嗜好、遗传因素、免疫状态、HIV感染、丙型肝炎、个体差异、既往肝病史等因素均有不同程度的关系，本研究由于样本容量及研究时间有限，未能对其他因素进行分析研究，因此临床还需扩大样本范围及研究时间、内容进行更进一步的研究。

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(本文编辑：王然 薛爱华)

Effects of positive hepatitis B surface antigen on liver injury induced by anti-tuberculosis drugs

LAI Xiao-yu，HUANG Pei-sheng，LIU Gui-fen.

Department of Tuberculosis，Chronic Disease Prevention and Control Station of Huicheng District,Huizhou,Guangdong 516001,China

LAI Xiao-yu，Email:871995770@qq.com

Objective To explore the effects of positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) on liver injury caused by anti-tuberculosis (TB) drugs. Methods One hundred and eight patients with positive HBsAg out of 190 pulmonary TB cases visited the station from February 2010 to January 2014 were enrolled in the observation group, and the other 82 cases with negative HBsAg were in control group. The status of liver function damage and degree of damage after anti-TB treatment of the two groups were compared. SPSS 19.0 was used for data analysis.ttest was applied in comparison of quantitative data and Chi-square test was used in the comparison of categorical variables．P<0.05 was considered statistically significant. Results The liver damage rate of observation group (30.56%, 33/108) was significantly higher than that of the control group (12.20%, 10/82), and the difference was statistically significant (χ2=8.974，P<0.05). The liver damage rates of observation group increased with the severing infection of hepatitis B virus (HBV)(singal positive; HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive), which were 15.52% (9/58), 35.48% (11/31) and 68.42% (13/19) respectively. The differences of the liver damage rates among different degree of HBV infection were significant (HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=4.623,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=1.963,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive:χ2=5.120,P<0.05). The alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBL) of observation group were (394.25±48.39)U/L and (91.83±19.02) μmol/L, which were significantly higher than those of the control group ((247.61±52.48) U/L and (48.15±12.91) μmol/L)(t=19.946,18.828, allP<0.01). The recovery time from liver damage of observation group (28.09±15.32) day was significantly longer than that of the control group (11.26±7.34) day (t=10.004,P<0.01). Conclusion The liver damage induced by anti-TB drugs of patients with positive HBsAg is significantly more serious than that of patients with negative HBsAg, and liver damage aggravates with the severing infection of HBV, so that positive HBsAg has obvious effects on liver damage induced by anti-TB drugs.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Antitubercular Agents; Drug-induced liver injury； Hepatitis B surface antigens

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.011

516001 广东省惠州市惠城区慢性病防治站结核科

赖晓宇，Email：871995770@qq.com

2014-08-07)