热疗联合顺铂同期放化疗治疗局部晚期宫颈癌临床观察

向莉,钟丽,叶华,张振华,罗惠群,王丽英

热疗联合顺铂同期放化疗治疗局部晚期宫颈癌临床观察

向莉,钟丽,叶华,张振华,罗惠群,王丽英

(泸州医学院附属医院肿瘤科，四川泸州646000)

目的：评价深部热疗联合顺铂同期放化疗治疗局部晚期宫颈癌疗效及毒性反应。方法：IIb-IIIb期病理确诊宫颈癌初治患者被分为两组。研究组采用顺铂同步放化疗+热疗，对照组采用顺铂同步放化疗。比较两组患者的近期疗效、局控率、生存率及毒性反应。结果：研究组的有效率为100%，对照组有效率为85.7%。研究组2年局控率和生存率分别为100%和95.3%，对照组2年局控率和总生存率是92.2%和100%。研究组2年局控率高于对照组（P＜0.05)。两组患者急性和晚期毒性反应比较差异没有统计学意义（P＞0.05）。结论：热疗联合同期放化疗能提高局部晚期宫颈癌的局控率，有较好的耐受性，没有明显增加毒性反应，还需要增加样本量及延长随访时间验证其临床价值。

热疗;放化疗;宫颈癌

宫颈癌在全球范围内是仅次于乳腺癌威胁妇女生命健康的第二大肿瘤[1]，75%宫颈癌发生在发展中国家[2]。多数患者发现已为局部晚期，同期放化疗成为中晚期宫颈癌的标准治疗模式。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期宫颈癌的五年生存率分别为58.1%～66.6%、32.5%～48.7%、8.2%～19.5%[3]。提高局部控制率是宫颈癌治疗的主要目标[4]。由于局部晚期宫颈癌多数肿瘤体积较大、浸润范围广及伴有淋巴结、脉管等转移，导致疗效欠佳。I期临床试验已经证实联合热疗对于肿瘤大于4 cm的宫颈癌患者有较好的耐受性和效果[5]。目前认为热疗与放化疗有相互协同增效作用，近年来热疗联合放疗已用于临床治疗局部晚期宫颈癌患者。我们采用热疗联合顺铂同期放化疗治疗局部晚期宫颈癌，现将临床疗效和毒性反应报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2011年2月至2012年9月我科收治的85名宫颈癌初治患者作为研究对象。入组标准：①病理确诊为鳞癌。②临床分期采用国际妇产科联盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)标准，分期为IIb-IIIb期，年龄小于70岁。③KPS评分在70分以上。④预计生存时间超过半年。⑤白细胞≥4×109/L，血小板≥100×109/L。⑥肝肾功正常。排除标准：①妊娠期或哺乳期宫颈癌。②不能准确叙述治疗反应。③严重心肺功能损害。④合并严重精神病。患者随机分为两组，研究组共43名，接受热疗配合顺铂同期放化疗；对照组共42名，仅采用顺铂同期放化疗。两组患者在病理类型、分期及KPS评分等方面差异无统计学意义。

1.2 治疗方案

1.2.1 使用医科达直线加速器6MV或15MV-X线常规方式放疗

采用前后对穿野或四野盒式照射50Gy/25F/5W（30 Gy以后中间挡铅4～5 cm加量至50 Gy）；挡铅以后加192 Ir单管施源器（国产威达WD-HDR18型192 Ir后装治疗机）腔内放疗，A点剂量36～42 Gy（6 Gy/次，6～7次，每周两次）；后装治疗当天不作外照射。

1.2.2 同期化疗及辅助治疗

自外照射第1 d起开始同期时化疗，顺铂40 mg/m2，每周1次静脉滴注。两组患者在治疗期间均采用碘伏阴道冲洗，每日2次，以减轻局部炎症及粘连。有重度贫血患者可考虑输血治疗。

1.2.3 热疗

热疗设备为深圳先科医疗设备公司生产的SR-1 000肿瘤射频热疗仪。放疗后30 min至1 h内联合热疗，热疗频率40.68 MHz，电容式加热；电极板直径20～25 cm；治疗时的入射功率500～800 W,反射功率20～40 W；自直肠或阴道温度达40℃开始治疗60 min，热敏电阻测温计，精确度±0.1℃，采用3组测温点：皮肤测温点、直肠测温点和阴道测温点，皮肤平均温度38.7℃～39.2℃，直肠、阴道平均稳定温度40℃～41℃，每周2次，每次间隔72 h，共8～12次。

1.3 疗效及毒性评价标准

观察结局包括近期疗效，总生存，局部控制及急性、晚期毒性反应。依据实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST 1.1)评价治疗疗效。完全缓解（complete response,CR）：所有目标病灶消失。部分缓解（partial response,PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%。疾病进展（progressive disease,PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。疾病稳定(stable disease, SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。有效率包括CR+PR所占比例。

放化疗期间急性不良反应评估参照药物毒性标准V4.0（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）。晚期毒性参照放射治疗肿瘤组（radiation therapy oncology group,RTOG）/欧洲组织研究和治疗癌症(european organization for research and treatmentofcancer，EORTC）晚期放射损伤标准评估不良反应。

放疗结束后3月复查MRI评价近期疗效。治疗结束第1～2年患者每3月复查1次，第3年起每半年复查1次，包括盆腔MRI或CT、腹部B超、胸部X线、骨扫描、妇科检查、宫颈刷片等。

1.4 统计学分析

本研究的终点为患者出现死亡或失访。采用SPSS 18.0统计软件包进行计算。分类资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，评估患者总生存率（overall survival rate，OS）及局部控制率（local control rate，LC），并绘制生存曲线。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

两组患者随访至2014年12月。研究组中位年龄为43（26～69）岁，中位随访时间为36（27～46）月；对照组中位年龄为42（28～68）岁，中位随访时间为35（26～46）月，两组患者中位年龄及随访时间差异没有统计学意义（P＞0.05）。

2.1 近期疗效

研究组有37例患者达到CR，达到PR有6例，总有效率为100%；对照组CR 32例，PR 4例，剩余6例患者为SD，总有效率为85.7%。两组有效率比较差异有统计学意义P＜0.05（表1）。

表1 两组近期疗效比较

两组患者在胃肠道反应、骨髓移植、直肠反应、放射性膀胱炎等的差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗中没有观察到4度及以上的胃肠道直肠、膀胱和皮肤放射反应。随访过程中两组均无患者出现3度及以上的晚期不良反应。研究组患者中有3例患者出现脂肪硬结，伴轻度疼痛，治疗结束后自行缓解，无患者出现皮下烫伤等（表2）。

2.2 毒性反应

表2 研究组与对照组不良反应比较

3 讨论

中国科学院肿瘤医院对2131例宫颈癌调查发现II-III期宫颈癌占89.5%[3]，局部晚期宫颈癌常合并不良预后因素，单纯手术或放疗常不能达到满意的治疗效果。分析其原因可能与局部肿块较大、有较多乏氧细胞所致。肿瘤热疗利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升至有效治疗温度，并维持一定时间，以达到杀灭肿瘤细胞又不致损伤正常组织的目的，同时还能与放化疗产生协同作用［6］。癌细胞线粒体膜、溶酶体膜和内质网膜在热疗后均发生破坏，且由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致胞膜破裂，胞浆外溢，癌细胞死亡。热疗能诱导促细胞凋亡基因，如野生型p53、TNF、bax等的表达；能下调细胞凋亡抑制基因，如突变型p53、Bcl-2等的表达。热疗除了细胞毒作用外，还可改变肿瘤内微循环的结构和功能，从而起抗肿瘤作用。肿瘤内血管和微循环的结构和功能有别于正常组织：首先，瘤内的毛细血管由单层内皮细胞构成，缺乏弹性基底膜，内皮细胞缺陷部分由瘤细胞填补，肿瘤细胞增殖时阻塞血流，造成低氧、低PH状态，增强了热对肿瘤细胞的热损伤；其次，肿瘤内血流少于正常组织，热引起肿瘤内血流的增加少于正常组织，因此肿瘤内热的消散比正常组织慢，这种不完善的肿瘤血管易遭受热损伤。热疗还可通过抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其产物的表达而阻碍肿瘤血管内皮细胞增生及其细胞外基质的再塑性，抑制肿瘤生长及转移[7]。高温还有助于杀伤对放射线不敏感的乏氧细胞；同时阻碍放射损伤DNA双链的修复。在细胞代谢周期中,S期对放、化疗不敏感,而对热疗敏感,而细胞代谢的M期和G1,G2期对放、化疗敏感,而对热疗不敏感。热疗和放化疗联合治疗晚期宫颈癌具有互补作用[8]。

已有研究证实热疗联合放化疗能够将晚期宫颈癌的五年生存率提高至66.1%[9]。赵秀华[10]等通过比较热疗联合放疗与单纯放疗治疗中晚期宫颈癌，发现热疗联合放疗提高了近30%的完全缓解率，同时将患者的生活质量总缓解率提高至77.4%。在对138例Ⅲ期宫颈癌关于深部热疗联合顺铂增敏同步放疗的随机对照试验中，研究者发现联合热疗使Ⅲ期宫颈癌的3年生存率提高了8%左右，而局控率方面联合热疗组明显比单纯放化疗组更具有优势，提高26.1%[11]。本研究共入组了85例中晚期宫颈癌患者，研究组3年总生存率为84.7%，局控率为91.7%，高于国内外研究报道的平均值，分析原因可能纳入Ⅱb期患者较多，占62.8%，对照组3年总生存率为78.1%，低于研究组，但两组差异无统计学意义。但研究组与对照组相比，近期疗效及3年局控率差异有统计学意义。这可能与热疗扩张肿瘤内部血管,促进肿瘤血液循环,降低肿瘤组织乏氧细胞比率，增加放射敏感性、延缓和抑制放射损伤修复、化疗与放疗和热疗三者协同相加有关。两组患者主要表现为胃肠道反应，这与顺铂同期化疗及盆腔照射有关，予以对症处理都可以缓解。在毒副反应方面，两组差异没有统计学意义。热疗组患者在热疗过程中未出现心悸、休克等需要终止治疗的现象。有7%出现腹壁脂肪结节，与患者腹部脂肪较厚有一定关系，但不影响患者生活质量。

宫颈肿块直径大于4 cm被认为是预后不良因素之一。在今后研究中，我们将对宫颈肿块大小、有无盆腔淋巴结转移、患者贫血程度、阴道升温不同及热疗次数对局控率和生存率的影响作分层分析。

1.Jemal A,Simard EP,Dorell C,et al.Annual Report to the Nation on the Status of Cancer,1975-2009,featuring the burden and trends in human papillomavirus(HPV)-associated cancers and HPV vaccination coverage levels[J]. J Natl Cancer Inst，2013,105(3):175-201.

2.Arbyn M,CastellsaguéX,De SanjoséS,et al.Worldwide burden of cervicalcancer in 2008[J].Ann Oncol,2011,22 (12):2675-2686.

3.殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京:中国协和医科大学出版社,2008:1007-1035.

4.Zolciak-Siwinska A,Piotrkowicz N,Jonska-Gmyrek J,et al.HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy--a phase III study[J].Radiother Oncol,2013,109(2):194-199.

5.Zolciak-Siwinska A,Jonska-Gmyrek J,Staniaszek J,et al. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initiallytreated with concomitant radiochemotherapy:a phase I study[J].Int J Hyperthermia,2012，28(8):715-720.

6.Franckena M.Review of radiotherapy and hyperthermia in primary cervical cancer[J].Int J Hyperthermia,2012,28(6): 543-548.

7.陈雪琴,马胜林.肿瘤热疗作用机制研究进展[J].中华物理医学与康复杂志,2005,27(9):562-564.

8.Heijkoop ST,Franckena M,Thomeer MG,et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy and concurrent hyperthermia in patients with advanced-stage cervical cancer:a retrospective study[J].Int J Hyperthermia,2012,28(6):554-561.

9.Westermann A,Mella O,Van Der Zee J,et al.Long-term survival data of triple modality treatment of stage IIB-IIIIVA cervical cancer with the combination of radiotherapy, chemotherapy and hyperthermia-an update[J].Int J Hyperthermia,2012,28(6):549-553.

10.赵秀华，林彩莲.深部热疗联合放疗治疗中晚期宫颈癌疗效观察[J].山东医药，2011,51(49)：73-74.

11.许江兰，王也，任磊.深部热疗联合顺铂增敏同步放疗治疗中晚期宫颈癌的临床研究[J].内蒙古医学杂志，2011，43(9)：1045-1047.

（2015-03-12收稿）

Clinical observation of hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy in locally advanced cervical cancer

Xiang Li,Zhong Li,Ye Hua,Zhang Zhenhua,Luo Huiqun,Wang Liying
Departmentof Oncology,the Affiliated Hospitalof Luzhou Medical College

Objective:To investigate the curative effect of hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy in locally advanced cervicalcancer.Methods:The initially-treated patients with histologically confirmed cervical cancer(stage IIb-IIIb)were randomly assigned to research group carried out hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy,and control group，only received cisplatin concurrent radiochemotherapy.The short-term clinical efficacy，local control rate,overall survival rate and toxic reactions were compared between the two groups.Results:The effective rates of research group and control group were 100%and 85.7%,repectively.The 2-year local control rate and overall survival rate were 100%and 95.3%in research group and 92.2%and 100%in control group.The 2-years local control rate of research group was significantly higher than that of the control group（P＜0.05）.There was statistically significant difference in acute and late adverse reactions between two groups（P＞0.05）.Conclusion:Hyperthermia combined with radiochemotherapy can improve the local control rate of locally advanced cervical cancer patients.It is welltolerated and does not significantly increase the toxicity.The sample size and the follow-up time need increasing to verify its clinicalvalue.

Hyperthermia;Radiochemotherapy;Cervicalcancer

R737.33

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.03.011

向莉（1979-），硕士，主治医师。E-mail:xl 790927@sina.com