氨磺必利与氯氮平、阿立哌唑对精神分裂症患者心肌酶和心电图影响的对比研究

常学润 张敬悬 何云鹏

氨磺必利与氯氮平、阿立哌唑对精神分裂症患者心肌酶和心电图影响的对比研究

常学润 张敬悬 何云鹏

目的比较氨磺必利与氯氮平、阿立哌唑对精神分裂症患者心肌酶和心电图的影响。方法将180例精神分裂症患者随机分为服用氨磺必利治疗60例(氨磺必利组)、氯氮平治疗60例(氯氮平组)、阿立哌唑治疗60例(阿立哌唑组)，在治疗前及治疗后第2、4、8、12周末分别进行心肌酶和心电图的检测。结果(1)治疗后第8周末阿立哌唑组AST水平高于治疗前(P＜0.05)，氨磺必利组CKMB和LDH高于治疗前(P＜0.05);三组CK、α－HBDH在治疗后第4、8、12周末均高于治疗前(P＜0.05)。(2)治疗后第12周末三组间T波异常发生率的差异有统计学意义(P＜0.05)，氯氮平T波异常例数高于氨磺必利组和阿立哌唑组(P＜0.05)。(3)治疗后第12周末三组心电图异常率的差异有统计学意义(P＜0.01)，氯氮平组心电图异常率明显高于氨磺必利组和阿立哌唑组(P＜0.05)。组内比较，氨磺必利组和阿立哌唑组在治疗后第12周末心电图异常率分别低于本组治疗后第2周末时(P＜0.05)。结论氨磺必利、氯氮平、阿立哌唑对精神分裂症患者心肌酶和心电图均有一定影响，但氯氮平对心电图影响更为显著，治疗时间越长，对心脏不良影响越大。

氨磺必利 氯氮平 阿立哌唑 精神分裂症 心肌酶 心电图

非典型性抗精神病药对精神分裂症患者心电图影响的报道较多，对心肌酶的影响也有少量报道，但对心电图和心肌酶影响在一个疗程中的动态变化未见报道，本文旨在探讨精神分裂症患者在一个疗程(12周)中心电图和心肌酶的动态变化，观察药物对心脏的不良反应的规律，为及时采取应对措施提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 取自2013年1月～2014年5月在山东省精神卫生中心住院的精神分裂症患者。入组标准:(1)所有患者均符合国际疾病分类第十版(ICD－10)中精神分裂症的诊断标准;(2)入组前两周未服用研究药物;(3)心肌酶、心电图正常 ;(4)患者及家属知情同意。排除标准:(1)排除心血管疾病;(2)排除服用研究药物前心肌酶和心电图检测异常者;(3)排除患有其他严重躯体疾病的患者。共纳入患者180例，年龄16～60岁，病程2个月～15年。其中服用氨磺必利治疗患者60例(氨磺必利组)，男32例，女28例，平均年龄为(32.42±8.50)岁;服用氯氮平治疗患者60例(氯氮平组)，男29例，女31例，平均年龄(36.23±13.70)岁;服用阿立哌唑治疗患者60例(阿立哌唑组)，男27例，女33例，平均年(34.28±9.71)岁。三组性别、年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 三组患者单独服用氨磺必利、氯氮平、阿立哌唑治疗，药物均从小剂量开始，约15 d达到治疗量，氨磺必利治疗量为400～800 mg/d，氯氮平治疗量为200～400 mg/d，阿立哌唑治疗量为10～30 mg/d。

1.2.2 临床资料的采集及实验室指标 治疗前对每位患者检测心肌酶和心电图，心肌酶包括谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK－MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、α－羟丁酸脱氢酶(α－HBDH)。在治疗后第2、4、8、12周末分别检测心肌酶和心电图。心肌酶检测仪器为美国产 BECKMAN，COULTER AU680，所用试剂由宁波美康生物科技股份公司提供;心电图检查仪器为日本产光电多导9020K型心电图机。

1.2.3 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件处理原始数据，检验方法应用t检验、χ2检验、F检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后心肌酶水平变化比较 治疗前后在同一时间点三组患者心肌酶水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后第8周末阿立哌唑组AST水平高于治疗前(P＜0.05)，氨磺必利组CK－MB和LDH高于治疗前(P＜0.05);三组CK、α－HBDH在治疗后第4、8、12周末均高于治疗前(P＜0.05，P＜0.01)。见表 1。

表1 三组患者治疗前后心肌酶水平变化比较［U/L，±s］

表1 三组患者治疗前后心肌酶水平变化比较［U/L，±s］

注:与各自治疗前比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

心肌酶氨磺必利组(n=60)氯氮平组(n=60)阿立哌唑组(n=60)F值 P值谷草转氨酶(AST)治疗前 24.2±15.30 22.74±6.0 23.48±10.38 0.93 0.39治疗后2周 26.31±14.15 24.12±12.73 24.18±12.33 0.99 0.38治疗后4周 27.57±22.08 25.57±15.37 26.09±8.50 0.27 0.77治疗后8周 24.75±10.97 29.09±28.12 28.12±13.24* 2.01 0.15治疗后12周 29.27±13.51 26.21±15.32 26.83±10.78 0.86 0.44肌酸激酶(CK)治疗前 102.35±39.25 101.15±15.98 126.55±63.21 2.43 0.065治疗后2周 116.17±43.73 112.91±76.22 143.32±78.76 0.87 0.43治疗后4周 126.30±33.62* 128.44±76.99* 161.32±115.99* 0.27 0.77治疗后8周 130.33±45.90＊＊ 130.90±85.69＊＊ 165.63±128.04* 1.61 0.21治疗后12周 126.25±46.58＊＊ 127.78±81.22* 162.57±121.37* 0.94 0.38肌酸激酶同工酶(CK－MB)治疗前 17.18±6.75 16.25±5.90 16.62±6.85 0.58 0.56治疗后2周 18.20±5.84 17.45±6.73 18.52±9.42 2.03 0.14治疗后4周 17.14±8.65 17.41±9.73 19.18±8.75 0.64 0.53治疗后8周 20.15±8.63* 19.96±8.81 18.62±9.06 0.96 0.39治疗后12周 18.21±8.24 20.21±5.69 18.42±9.36 0.45 0.59乳酸脱氢酶(LDH)治疗前 143.02±32.79 161.48±31.43 153.23±33.71 0.05 0.95治疗后2周 155.71±42.43 170.32 ±52.04 161.90±41.76 0.87 0.43治疗后4周 161.06±50.51 153.93±40.18 160.14±49.96 0.29 0.75治疗后8周 166.50±65.42* 161.65±32.31 171.37±41.54 1.01 0.37治疗后12周 154.37±41.54 167.29±34.53 159.42±27.30 0.37 0.68 α－羟丁酸脱氢酶(α－HBDH)治疗前 128.51±25.79 143.59±36.62 136.38±32.70 0.01 0.99治疗后2周 131.30±39.04 156.96±51.74 140.44±36.38 0.04 0.96治疗后4周 147.78±43.64* 171.48±31.43＊＊ 153.38±32.70＊＊ 0.35 0.56治疗后8周 150.56±56.51＊＊ 175.77±45.36＊＊ 158.07±38.51＊＊ 1.02 0.37治疗后12周 146.13±36.48＊＊ 160.33±33.87＊＊ 150.44±34.23*0.27 0.77

2.2 三组患者治疗过程中心电图变化比较 三组同一治疗时间点心电图变化比较，治疗后第12周末T波变化比较差异有统计学意义(P＜0.05)，其他心电图变化比较差异均无统计学意义(P＞0.05);进一步两两比较发现，治疗后第12周末氯氮平组T波改变例数高于氨磺必利组和阿立哌唑组(P＜0.05)，而氨磺必利组、阿立哌唑组两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 三组患者治疗过程中心电图异常率比较 治疗后第2、4、8周末心电图异常率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后第12周末，三组心电图异常率比较差异有统计学意义(P＜0.01)，进一步两两比较发现，氯氮平组心电图异常率高于氨磺必利组和阿立哌唑组(P＜0.05)，而氨磺必利组与阿立哌唑组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。组内比较，氨磺必利组和阿立哌唑组在治疗后第12周末心电图异常率分别低于本组治疗后第2周末时(P＜0.05)。见表3。

表2 三组患者治疗过程中心电图变化比较［n(%)］

表3 三组患者治疗过程中心电图异常率比较［n(%)］

3 讨论

氨磺必利是近几年广泛应用的抗精神病新药，低剂量时优先阻断突触前D2、D3受体，对精神分裂症阴性症状、抑郁症状产生作用;高剂量时能选择性阻断边缘系统中部的突触后DA受体，对精神分裂症阳性症状有效［1］。氯氮平是应用几十年的抗精神病老药，它除了阻断多巴胺受体外，还具有拮抗五羟色胺受体作用。阿立哌唑是近十年应用的抗精神病药，它既是D2和5－HT1A受体的部分激动剂，也是5－HT1A受体的拮抗剂，三者均属于非典型抗精神病药，在治疗过程中我们发现，除了有肯定的疗效外，对心脏还产生不良反应［2］。本文研究了氨磺必利与应用时间较长的氯氮平和阿立哌唑在一个疗程中(约12周)对心肌酶和心电图影响的动态变化。发现:首先，三种药物对心肌酶的影响。在治疗后第4、8、12周末采血检测时，三种药物与治疗前相比，心肌酶均有变化，影响最显著的是CK、α－HBDH。这与崔炳喜等［3］学者研究的抗精神病药在高剂量和维持剂量时对心肌酶影响的结果类似，以往学者［4，5］研究过典型抗精神病药与非典型抗精神病药对心肌酶的影响，结果显示，两者均有影响，但前者影响更大。非典型抗精神病药影响心肌酶的机制可能是:(1)抗精神病药抑制心肌细胞膜上的Na+－k+－ATP酶的活性，从而影响细胞内外Na+、k+浓度梯度，正常的浓度梯度是维持心肌细胞完整性的基础，当这种基础破坏后，细胞的渗透压发生变化，细胞内的酶类易流出细胞外，导致血清中的心肌酶浓度升高。(2)也可能是非典型性抗精神病药作用于α受体，产生α受体阻断症状，表现血压下降，直立性低血压，局部组织缺氧，心肌酶(如CK)从细胞内释放入血，导致血清酶升高［6］。

另外，本研究发现，三种药物对心电图也有显著影响。在治疗后第4周末前对心脏的影响主要为窦性心动过速、窦性心律不齐、窦性心动过缓，在治疗后第4周末，随着用药剂量的增加，用药时间的延长，出现T波改变，传导阻滞，室性早搏，Q－T间期延长等不良反应机会增加，这与其他研究结果类似［7～10］。我们注意到在治疗后第12周末，氯氮平组致心电图异常发生率高于氨磺必利组和阿立哌唑组，因此，治疗量的氯氮平对于老年患者或有心血管疾病的患者有可能引发心力衰竭，甚至有生命危险［11］，应加以重视。同时我们还发现氨磺必利有一定数量的Q－T间期延长的患者，也应引起注意。抗精神病药主要是在2相末和3相末阻断K+通道，延长复极时间，才表现为 Q－T间期延长［12］。

在研究中我们注意到，心肌酶的升高与心电图的异常发生率是相关联的，治疗后第2周末药物剂量已达到治疗量，血清心肌酶有升高的迹象，心电图异常率明显升高，在治疗后第4、8周末，药物剂量一般达到最大剂量，心肌酶的升高水平与心电图的异常率水平也达到较高水平。其机制可能是抗精神病药物抑制心肌细胞膜上的ATP酶系，使心肌细胞复极产生障碍，能量代谢受阻，ATP产生减少，离子泵功能降低，正常的离子梯度差无法维持，致渗透压改变，酶从细胞内渗出，使血中酶类升高。同时，细胞内ATP生成减少，使心肌泵受损，心肌复极异常，心电图显示T波改变，QT间期延长等变化。也可能是抗精神病药拮抗乙酰胆碱受体，抑制迷走神经，使交感神经功能亢进，致心率加快，进而增加心肌的耗氧量，导致心肌缺血，心电图出现T波低平伴ST段压低［13］。心肌缺血，心肌受损，心肌酶就会从细胞内释放出来造成血酶浓度升高。

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A control study of influence of amisulpride，clozapine and aripiprazole on electrocardiogram and serum levels of

myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.

CHANG Xuerun，ZHANG Jingxuan，HE Yunpeng.Shandong Mental Health Center，Jinan250014，China

ObjectiveTo study the influence of amisulpride，clozapine and aripiprazole on electrocardiogram and serum levels of myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.Methods180 schizophrenic patients were randomly divided into amisulpride group(n=60)，clozapine group(n=60)and aripiprazole group(n=60)treated with amisulpride，clozapine and aripiprazole respectively.The electrocardiogram and serum levels of myocardial enzymogram including AST，CK，CK－MB，LDH，α－HBDH were measured at baseline and at the end of the 2nd，4th，8thand 12thweek of the treatment.Results(1)At the end of the 8thweek，serum level of AST in aripiprazole group，as well as serum levels of CK－MB and LDH in amisulpride group were significantly higher than those at baseline(P＜ 0.05).Serum levels of CK and α－HBDH in 3 groups were significantly higher at the 4th，8th and 12thweek of the treatment than those at baseline(P＜0.05).(2)There was significant difference in incidence of abnormal T wave among 3 groups at the 12thweek(P＜0.05).The incidence of abnormal T wave in clozapine group was significantly higher than that in amisulpride group and aripiprazole group(P＜0.05).(3)The incidence rate of abnormal electrocardiogram showed significant difference among 3 groups at the 12thweek(P＜0.01)，and was significantly higher in clozapine group than that in amisulpride group and aripiprazole group(P＜ 0.05).Inner－group comparison showed that incidence rates of abnormal electrocardiogram in amisulpride group and aripiprazole group were significantly lower at the end of the 12th week than that at the end of the 2ndweek respectively(P＜0.05).ConclusionAmisulpride，clozapine and aripiprazole can cause a certain adverse effects on electrocardiogram and myocardial enzymogram in patients with schizophrenia.The influence on electrocardiogram is relatively more obvious in clozapine treated patients and is likely to be more serious with the progress of treatment.

Amisulpride Clozapine Aripiprazole Schizophrenia Myocardial Enzymogram Electrocardiogram

R749.3

A

2095－9346(2015)－02－0113－04

10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.010

250014 山东济南，山东省精神卫生中心

常学润(1964～)，男，副主任技师，硕士研究生，主要从事精神疾病的遗传流行病学研究

2015－01－28)

2015－01－31)