精神分裂症患者细胞因子研究新进展

冉柳毅　姜红燕　许秀峰

作者单位:65000云南昆明，昆明医科大学第一附属医院

精神分裂症患者细胞因子研究新进展

冉柳毅姜红燕许秀峰

作者单位:65000云南昆明，昆明医科大学第一附属医院

【摘要】精神分裂症是一种病因和发病机制尚未完全阐明的精神疾病，细胞因子与精神分裂症的病因和发病机制存在密切的关联。本文就近年来精神分裂症与细胞因子的相关研究，特别是白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)与精神分裂症最新研究进展作如下综述。

【关键词】精神分裂症细胞因子白细胞介素研究进展

精神分裂症是一种疾病负担严重、给患者带来巨大痛苦的常见重性精神疾病［1］，其终生患病率约1%。有证据表明精神分裂症存在免疫激活和炎症综合征，细胞因子(cytokine，CK)介导的免疫功能紊乱在精神分裂症的发病过程中发挥了重要作用，与精神分裂症的病因和发病机制存在密切的关联［2］。对精神分裂症患者细胞因子的研究有助于进一步阐明精神分裂症部分的病因和发病机制，本文就细胞因子在精神分裂症发生发展中的作用进行综述。

1　精神分裂症与细胞因子

精神分裂症患者免疫系统基因调节异常、免疫功能失调可能是精神分裂症的一个重要病因。流行病学、全基因组关联分析、尸体脑部解剖、生物标志物以及母体免疫激活研究提示神经发育的免疫系统紊乱可能是精神分裂症发病直接相关因素［3］。非甾体抗炎药物对精神分裂症核心症状的有效性改善，进一步提供了精神分裂症患者免疫功能紊乱的证据［4］。

细胞因子是一类由细胞分泌、具有多种功能的高活性小分子蛋白质(分子质量多为8～30千道尔顿(kDa)，其在免疫细胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用，还广泛参与机体其他生理功能和某些病理过程的发生与发展。细胞因子可分为白细胞介素(interleukin，IL)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF )、干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、生长因子(growth factor，GF)及趋化因子家族(chemokinefamily)等。

细胞因子可能通过参与神经炎症、神经发育障碍、神经递质的变化，影响精神分裂症的发生发展。除具有免疫调节功能外，在神经炎症过程中发挥了关键作用。此外，细胞因子在神经发育方面还扮演重要的作用，如神经发生、迁移、分化、突触的形成［5］。研究发现IL-1、IL-2、IL-6可以通过细胞间的信息传递功能，导致多种神经递质代谢的改变，如去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)等的合成和代谢［6］。

2　精神分裂症与白介素

白介素是重要的细胞因子，细胞因子中有关白介素与精神分裂症的研究一直是热点，目前已发现IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等与精神障碍相关。其中有关IL-1β、IL-2、IL-6的最新研究较多。

2.1精神分裂症与IL-1βIL-1存在IL-1α和IL-1β两种形式，IL-1β主要在下丘脑、海马、大脑皮层表达，由大脑中小胶质细胞、星型胶质细胞和神经元产生。在大脑中的IL-1β可刺激IL-6、TNF-α等炎症因子的产生，因此在精神分裂症免疫调节中可能发挥了重要作用。Zalcman S等［6］的研究发现，外周注射重组IL-1影响了中枢NE、5-HT、DA的活动，特别是IL-1增强了海马和下丘脑的NE更新，也增强了海马和前额叶皮层5-HT更新，并且增强了前额叶皮层DA的代谢。因此，IL-1可能作为神经递质而介导神经元之间、神经元与胶质细胞之间的信息传递过程。Miller BJ等［7］研究发现首发精神分裂症患者外周血IL-1β浓度是明显升高，但发现患者脑脊液IL-1β的水平显著下降。Soderlund J等［8］在首发精神分裂症的男性患者中发现了脑脊液IL-1β水平的显著增高，他认为IL-1β具有导致多巴胺能和谷氨酸能调节异常的特性。其具体机制可能为: (1)IL-1β与小鼠伏隔核多巴胺浓度的增加和前额叶皮质多巴胺浓度的减少相关; (2)IL-1β改变了基因编码谷氨酸神经递质调节酶的表达，从而对谷氨酸神经递质产生了复杂多样的作用。IL-1与受体结合后，激活了核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)通路，NF-κB是一种重要的多向性核转录因子，是炎症因子基因表达调节的关键成分之一。宋学勤等［9，10］的研究发现精神分裂症患者血清IL-1β水平、外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中IL-1βmRNA表达、NF-κB活性均高于对照组，并且在患者和对照组PBMC中NF-κB活性与血清IL-1β水平及mRNA表达呈正相关，提示NF-κB活化后可增强IL-1β基因的转录，使IL-1β的产生和释放增多，增多的IL-1β再次激活NF-κB，IL-1β既可激活NF-κB，又是NF-κB的诱导产物，而诱导产生的大量IL-1β又进一步激活NF-κB形成正反馈的级联放大效应，因此NF-κB的激活可能在精神分裂症与细胞因子的相互作用中发挥了关键作用，而升高的IL-1β进入中枢神经系统，直接和通过其他细胞因子、神经递质间接参与了精神病理的发生，再次提示患者存在细胞因子的激活和免疫功能的紊乱。

2.2精神分裂症与IL-2Licinio J等［11］在对未用药物的精神分裂症患者的研究中发现其脑脊液的IL-2水平明显高于对照组，他推断中枢IL-2水平的升高可能有助于多巴胺能的神经传递而导致了思维障碍。然而也有不一致的报道［8］。在血清学的研究中发现无论急性期还是恢复期患者，血清IL-2的水平均显著低于对照组，IL-2与阳性和阴性综合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)的阳性因子分呈显著负相关，说明阳性症状越明显，IL-2的水平越低［12］，低浓度的IL-2增加了纹状体DA的释放［13］，从而导致了阳性症状。近来却发现IL-2的水平与PANSS的阴性症状分量表分数呈负相关，与数字广度和智力测试分数呈正相关，提示IL-2还可能参与了阴性症状和认知损害的相关机制［14］，因此IL-2对精神分裂症的影响不仅涉及症状学的变化而且也参与了认知功能的损害。

最近对可溶性IL-2受体(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)的研究颇受关注，sIL-2R有3条多肽链，单独与IL-2结合的亲和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力，Bresee C等［15］的研究发现精神分裂症患者中sIL-2R的水平是持续升高的，并与PANSS、阴性症状分量表、一般精神病理学分量表的分数增加相关。在服用了喹硫平之后进一步增加了血浆sIL-2R水平，在治疗过程中sIL-2R的变化与阳性症状的变化是相反的，增加了sIL-2R水平与减少阳性症状之间有一定的关联［16］。荟萃分析发现，在难治性精神病中血浆sIL-2R水平是显著上升，推测sIL-2R可能是难治性精神病患者的一项特征标记［7］。

2.3精神分裂症与IL-6 Stojanovic A等［17］的研究发现IL-6可能是早期精神病性症状的一个生物学标记。这可能与它启动了免疫应答相关，尤其是B细胞系统的激活，所以它可能是精神分裂症免疫系统中的关键因子。除在免疫系统的促炎性作用外，IL-6通过突触可塑性和神经发生影响了复杂的认知过程，在生理条件下有助于学习、记忆、认识，在神经退行性疾病中通过损害成人神经再生而影响认知，因其对中枢神经系统具有神经保护和神经变性的作用而备受关注。作为一种与神经免疫和神经内分泌相关的神经营养因子，可刺激神经元突起生长及神经元再生［18］，这可能与精神分裂症的神经退行性病变发病机制相关。Schram MT等［19］发现较高IL-6水平与认知功能损害相关，因此在神经退行性疾病中也发挥了重要的作用。Sasayama D等［16］的研究发现精神分裂症患者脑脊液IL-6水平显著高于对照组［20］，升高的IL-6诱导了海马和额叶前部皮层DA和5-HT的活动加强。DA功能的亢进引起了阳性症状，从而参与了精神分裂症的发生发展。曾勇等［21］在研究中再次验证血清IL-6水平在精神分裂症患者中明显升高，而在抑郁症患者和健康对照组中差异无统计学意义，这为精神分裂症存在免疫激活和炎症综合征提供了更多的证据。

3　精神分裂症与细胞因子研究中的缺陷

尽管有众多的研究提示白介素等细胞因子与精神分裂症的病因和治疗相关，但是研究中仍存在缺陷或不足之处。例如:精神分裂症患者外周血、脑脊液中细胞因子的改变结果存在不一致。细胞因子的合成及水平会受到遗传基因的调控，细胞因子基因多态性影响了不同个体细胞因子的分泌量，导致其表达水平的差异，不同个体其细胞因子分泌量差异很大［9］。

另外，其他一些因素可能影响细胞因子的检测结果，例如临床状态、抗精神病药物、童年创伤史、应激性生活事件［7，22］，甚至吸烟会对导致精神分裂症免疫功能改变的血清蛋白产生选择性的效应［23］。

精神病药物与细胞因子的研究中发现某些细胞因子会随着药物的使用出现下降的趋势［7，24］，抗精神病药物是否也附带了一定的免疫抑制作用，这些改变是否是精神障碍的主要成因，甚至它们是否是某项基础损伤的适应性/非适应性机制都还有待确认。

4　小结

免疫系统激活和相关免疫因子的功能失衡是精神分裂症病因的一个重要假说。细胞因子可能在精神分裂症的发病过程中发挥了重要的作用，外周血的细胞因子通过血脑屏障之后不仅直接作用于脑区而且可以刺激大脑中的小胶质细胞和巨噬细胞产生炎症因子，异常水平的细胞因子还与脑内神经递质相互影响，参与了精神病理的发生，特别是免疫功能通过传入通路影响中枢神经系统，对中枢神经系统功能也产生重要影响。细胞因子进一步研究探索将会促进精神分裂症崭新的预防治疗策略。细胞因子可能会成为精神分裂症临床治疗和病因学中潜在的生物标记及药物作用靶点。

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(收稿日期:2014－09－24)

通讯作者:许秀峰，E-mail: xfxu2004@sina.com

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.024

【中图分类号】R749.3

【文献标识码】A

【文章编号】2095－9346(2015)－02－0156－03