CIK细胞免疫联合TACE微创治疗原发性肝癌的研究进展*

赵建夫，　徐　萌(暨南大学附属第一医院肿瘤科，广东广州510632)

Treatment of hepatocellular carcinoma with CIK cell therapy combined with mini-invasive TACE

ZHAO Jian-fu，XU Meng( Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510632，China.E-mail: xumengjinan@ yahoo.com)

CIK细胞免疫联合TACE微创治疗原发性肝癌的研究进展*

赵建夫，徐萌△
(暨南大学附属第一医院肿瘤科，广东广州510632)

原发性肝癌(即肝细胞癌，hepatocellular carcinoma，HCC)是临床常见的消化系统恶性肿瘤，近年来发病率呈现上升趋势。因其发病隐匿，早期症状不明显，绝大多数患者在确诊时已是晚期，手术切除率低，治疗主要依赖局部射频消融、动脉栓塞治疗、生物治疗及分子靶向治疗等非手术治疗。其中经导管动脉化疗栓塞( transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、经皮冷循环微波凝固等微创治疗已成为晚期HCC患者的首选方法，但Kim等［1］研究发现TACE常常难以使其滋养血管完全栓塞，且TACE治疗后患者免疫功能下降，易导致残留的肿瘤组组织复发和转移。因此就如何巩固TACE术后治疗效果，抑制肿瘤复发、减少转移，延长患者生存期和提高患者生活质量是肝癌治疗的难点。细胞因子诱导的杀伤细胞( cytokine-induced killer cell，CIK cell)疗法已成为晚期肿瘤治疗的手段之一，对肿瘤细胞具有高效的杀伤作用，并能清除患者体内残留的肿瘤细胞、减少复发，已成为治疗恶性肿瘤的手段之一。而TACE等微创治疗联合CIK细胞治疗即可提高微创治疗后的治疗效率、有效延长患者的生存时间，又可提高患者的生活质量。本文就HCC中CIK细胞免疫治疗联合TACE等微创治疗的现状及最新进展加以综述。

1　原发性肝癌TACE治疗的临床治疗进展

1.1TACE治疗的基础肝脏独有双重血液供应特点，正常肝细胞20%～30%的血液供应来自肝动脉，70%～85%来自门静脉，而HCC 90%～95%的血液供应源于肝动脉，5%～10%源于门静脉，因此阻断肝动脉即可阻断肝癌大部分的血液供应引发癌组织缺血性坏死，从而为肝癌的TACE治疗提供了理论基础。

1.2TACE上个世纪80年代，Yamada等［2］根据肝癌的血供特点，首创了TACE术。TACE是将导管选择性插入到肿瘤供血动脉并注入化疗药物和栓塞剂起到区域化疗和动脉栓塞双重作用。其中栓塞剂携带的化疗药物有特殊滞留作用，可缓慢释放达到延长化疗药物作用时间，且局部给药浓度高、疗效快，可高效、持久地杀伤肝癌细胞使肝癌细胞缺血、坏死、凋亡［3］，并可以减少药物的全身毒副作用［4］。TACE是无法手术切除的中晚期肝癌患者首选治疗方法，主要适用于瘤体较大、结节较多或不能切除的病例［5］。另外经导管肝段/肝亚段动脉栓塞术( transcatheter hepatic segment/subsegment artery embolization，THSAE)不仅可减少化疗栓塞范围，避免患者肝功能受损，还可以使直径较小的肝癌(一般小于4 cm)坏死。其机制可能是栓塞剂由远端肝动脉流入病变周围的末梢门静脉，引起门静脉栓，从而使合并有肝硬化的小肝癌患者经THSAE治疗后生存时间明显延长［6-7］。

1.3超选择TACE( ultra-selective TACE)Ultra-selective TACE是高压下将栓塞剂联同化疗药物通过使用超微导管注入肝癌周围终末肝动脉，达到周围终末肝动脉栓塞，目的是在肝癌局部达到较高的血药浓度，形成局部肝癌组织梗死。据报道使用ultra-selective TACE术后肝癌局部1年的复发率为7. 9%，2年的复发率为17. 7%［8］。Miyayama等［9］指出，当对患者行ultra-selective TACE术后，再行肝癌外科手术术后行病理检查发现，肝癌组织及局部周围肝组织发生了坏疽现像，说明ultra-selective TACE术不仅可杀死肝癌细胞还可防止癌细胞发生肝内转移。

1.4球囊闭塞TACE由于肝脏的解剖结构特点，通过肝癌组织末梢微动脉的血压逐渐降低和血流量进一步减少，使注入肝微动脉的栓塞剂和化疗药物随着流动缓慢的血流进入癌组织的量进一步减少，从而降低了TACE术的临床疗效。为解决之一问题，Irie等［10］首次提出球囊闭塞TACE，球囊闭塞TACE是通过球囊封闭肝脏局部微动脉，高压力将栓塞剂和药物注射到肿瘤组织，使局部达到较高的药物浓度。只有当局部微动脉的压力低于64 mmHg才是球囊闭塞TACE的治疗指证。

1.5TACE联合微波治疗经皮穿刺微波凝固治疗法( percutaneous microwave coagulation therapy， PMCT)是利用微波电场原理造成局部组织高温固化，凝固肿瘤周围血管，快速杀死癌细胞［1］。与超声引导治疗相比，PMCT在CT指导下具有更多的优点［11］，特别是在使用TACE治疗后，由于碘油的堆积，在影像下，可使肿瘤病灶更易与其它组织区分开来。此外当肿瘤组织太小，用一般的影像学检查不能非常清楚肿瘤的位置，PMCT可以根据磁共振成像结果进行聚集CT引导穿刺治疗，从而降低了治疗的“盲点”，从而使CT引导下穿刺治疗没有“盲区”。但微波刀头只能凝固为球形，对较大或形状不规则的肝癌不易治疗彻底，并且肿瘤内血管丰富，行PMCT治疗时可带走大部分热量，可降低病灶内的温度，导致凝固不彻底。因此TACE序贯PMCT可阻塞肝癌供血动脉，降低肝血流的冷却效应［12］，还可因癌组织TACE术产生炎性水肿，增加癌细胞的热敏感性，扩大PMCT凝固范围［13］。另外TACE还可使较大的病灶缩小，有利于PMCT治疗。而PMCT也可减少TACE治疗后存活的癌细胞，减小了TACE治疗次数，降低因反复TACE治疗对正常肝组织的损害，所以PMCT可增加TACE疗效，两者具有互补性。Yang等［14］发现当给予患者用TACE法治疗后，序贯PMCT治疗，可使全部患者的肝癌坏疽。Seki等［15］的临床实验指出，TACE序贯PMCT治疗可延长患者的生存时间。另外Xu等［16］也证明TACE联合PMCT微创治疗简单有效，不良反应较小，因此对于年龄大，且肝功能较差且不能手术治疗的患者，TACE联合PMCT是一个首选的微创治疗方法。

2 CIK细胞治疗与原发性肝癌

2.1CIK细胞的生物学特性CIK细胞是患者外周血单个核细胞(来自自体或异体的外周血、脐带血或骨髓等)体外经多种细胞因子共同诱导而获得的一种新型抗肿瘤免疫活性细胞群体，其效应细胞是以CD3+、CD4+、C8+和D56+细胞为主的异质细胞群。在肿瘤细胞免疫过程中，T淋巴细胞和NK细胞在免疫监视、杀伤靶细胞及免疫调节方面具有关键作用。CIK细胞膜表面有T细胞的表面标志CD3和NK细胞的表面标志CD56，故既有T细胞的细胞毒，也有NK细胞的非主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex，MHC)限制性杀伤肿瘤细胞的特点，且CIK细胞具有体外增殖快、杀瘤活性强、抗肿瘤谱广、不良反应小等优点，成为肿瘤生物治疗研究热点［17-18］。CIK细胞治疗为晚期不宜手术或无法承受放疗、化疗不良反应的患者开辟了新途径，已成为常规抗肿瘤治疗的有效补充。

2.2 CIK细胞治疗原发性肝癌进展肝癌发生、发展及转移与机体免疫功能状态密切相关，过继细胞免疫治疗对抑制HCC的复发和转移具有重要作用。近年来，随着分子生物学和细胞免疫学的发展，肝癌过继细胞免疫治疗［5］已经渐渐应用于临床，并取得了良好疗效，其中以CIK细胞为主的抗肿瘤免疫治疗以其独特的优势，成为近年来的研究热点。

多数研究表明CIK细胞在治疗肝癌方面具有良好的应用前景。Sangiolo等［19］报道CIK细胞体外增殖后具有显著抗肝癌细胞的活性。当患者自身CIK细胞回输后患者外周血中CD3+/CD8+、CD3+/ CD56+和CD3+/CD25+细胞的比例增高，并可持续在较高的水平，另外外周血中CD1+/CD2+细胞的比例也显著升高，从而可以证明CIK细胞可通过直接杀伤肿瘤细胞和提高机体免疫功能两方面抑制肝肿瘤细胞的增殖，因而对于不能手术、术后和放化疗后的患者，CIK细胞治疗可作为一辅助治疗方案延长患者生存期。Pan等［20］对410例外科术后的HCC患者是否进行CIK细胞治疗进行比较研究，发现204例患者接受至少4周期的CIK治疗后其5年的生存率明显高于未用细胞CIK细胞治疗组。Hui等［21］报道肝癌根治性切除术后辅以CIK细胞治疗随机对照试验，结果表明CIK细胞治疗组的无疾病生存率明显高于未辅以CIK细胞治疗组，并且可延缓肿瘤复发和转移。另外，国外也有研究得出了相似的结论，该文献对150例肝癌患者术后细胞治疗进行临床实验，CIK细胞治疗组无明显不良反应，但其术后复发率较未用CIK细胞治疗组的复发率下降了18%，结果表明辅助CIK细胞治疗方法能够降低术后肝癌患者的复发率，延长患者的无复发生存时间［22］。

3原发性肝癌中CIK细胞免疫治疗联合TACE微创治疗

目前肝癌患者生存时间短，确诊时绝大多数已为晚期，随着病情的进展，多数患者伴有腹水、疼痛、恶液质等，导致生活质量严重下降，且肝癌是一种免疫相关的肿瘤［23］，患者在免疫应答和启动免疫应答方面都存在着缺陷，而TACE等微创术后使患者的抗肿瘤免疫功能进一步下降，再加上因侧支循环的重建和细胞的多药耐药成肿瘤复发和转移的主要原因。因此在TACE微创治疗的基础上必须联合其他辅助治疗方法以巩固治疗效果、降低肿瘤复发、转移和逆转肝癌的多药耐药以延长患者的生存期。而CIK细胞具有提高患者机体免疫力、清除患者体内微小残留病灶、降低肿瘤和发率和延长患者生存时间和提高患者生活质量的作用，可以对化疗多重耐药的肿瘤细胞株亦有杀伤作用等特点［24］，因此为CIK细胞联合TACE等微创治疗肝癌提高临床疗效打下了理论基础。

先前大量的临床随机对照实验表明，与TACE治疗组相比，CIK细胞联合TACE组治疗HCC的半年、1年和2年的生存率明显高于对照组，见表1。

因此CIK细胞改善患者行TACE治疗的预后，其机制可能为通过提高机体免疫力对TACE术后残留的微小肝癌组织有杀伤作用: ( 1)促进机体分泌大量的细胞因子如白细胞介素2、干扰素等，为CD4+、CD3+、CD56+、CD8+等细胞产生同源二聚体蛋白，发挥抗肿瘤作用［34］; ( 2)促进肿瘤细胞表面受体与淋巴细胞功能相关抗原1/细胞间黏附分子1等结合并分泌BIL酯酶颗粒从而起到直接杀伤肿瘤细胞的作用［35］; ( 3) CIK细胞有效升高CD3+CD4+和CD56+等具有杀伤肿瘤活性的细胞毒性T效应细胞［36］。Ma等［37］的meta分析结果表明CIK细胞和TACE联合组可显著延长患者的无病存活率，提高患者中位生存率、肿瘤抑制率和总体效应，进一步分析显示联合治疗组较TACE单一治疗组可下调患者血清中乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV)和甲胎蛋白( alpha-fetoprotein，APF)水平，同时显著升高CD4+/ CD8+和CD3+/CD4+T淋巴细胞比例。Ma等［38］在另一篇文献中提出当CIK细胞作为TACE术后HCC的辅助治疗方法不仅可降低患者血清中AFP和HBV-DNA水平，防止短期HCC复发和延长患者的生存时间，而且还可提高HCC患者的细胞免疫力，进而抑制肝癌的发生和发展。Chen等［39］对9项随机对照实验进行meta分析时也得出了相似的结论，CIK细胞联合TACE治疗组的半年生存率和2年生存率明显高于TACE治疗组，并在患者无疾病进展期和总生存期方面均长于TACE治疗组，这表明CIK细胞联合TACE可提高患者的总的生存率，使患者的总体愈后佳。因肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化背景，TACE也可加重肝硬化，导致部分患者最后死于严重肝硬化及肝功能障碍等并发症［40］。而Chen等［39］对患者的AFP水平及肝功能影响进行分析显示CIK细胞联合TACE治疗后可明显降低患者的AFP、ALT和AST水平。表明TACE术后行CIK细胞治疗可改善伴有肝硬化患者的肝功能。另外先前的研究证实肝癌转移和复发是提高治疗后生存率的重要障碍，其中免疫系统受到抑制是肝癌治疗后复发的原因之一，CD4+/CD8+细胞比值是机体免疫状态的中心环节［41］。在免疫系统中CD4+/CD8+细胞比例的变化与肿瘤的增长呈负相关，随癌细胞的增殖发展呈降低趋势。CD8+细胞增多是引起细胞免疫力损害的基础，当CD4+细胞减少，CD4+/CD8+比值下降时易引起肿瘤细胞发生免疫逃逸［42-43］。所以在转移及复发患者血清中CD4+细胞水平及CD4+/ CD8+比值明显下降，而CD8+细胞水平明显上升。而在Chen等［39］的meta分析结果中显示，CIK细胞联合TACE治疗组患者血清中CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比例与TACE治疗组相比明显升高，而CD8+水平明显降低，因此可以说明联合TACE和CIK细胞治疗可提高患者的免疫功能，抑制癌细胞的免疫逃逸。郝明志等［25］对146例不能手术切除的肝癌患者研究分析发现，辅以CIK细胞免疫治疗，可以大大提高TACE对肝癌的疗效，延长TACE术后肝癌患者无进展生存期和总生存期。Huang等［30］对TACE单独及与CIK细胞联合应用发现，CIK细胞联合TACE治疗也可延长患者的总生存期和无进展生存期，防止TACE术后肝癌患者的复发和转移，由于病人分组非随机性，关于改善生活质量的结论有待研究。但在Li等［44］的meta分析文献中指出，TACE联合CIK细胞治疗HCC与单一TACE治疗组相比不仅可延长患者的生存时间，而且还明显提高患者的生活质量。另外加上CIK细胞又有增殖速度快，抗肿瘤活性强，副作用小，对化疗多重耐药的肿瘤细胞株亦有杀伤用等特点，使HCC患者行TACE术联合CIK细胞治疗有着很好的临床应用效果［17］。国内徐永茂等［45］的研究结果还发现微创联合免疫细胞治疗大肝癌有效、安全、能改善患者的免疫功能、生活质量和中位生存，可延长患者的生存期。

表1　纳入实验患者的临床基本信息Table 1.Clinical information of patients in the eligible trials

总而言之，CIK细胞联合TACE等微创治疗既能直接作用于肝癌瘤体，又能清除体内残存的HCC细胞，还能提高患者术后机体整体免疫力，逆转肝癌的多药耐药，使患者肝功能好转，改善HCC患者的生活质量，延长生存期，抑制复发，因此CIK细胞联合TACE等微创治疗HCC有着良好的应用前景。

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［ABSTRACT］Transcatheter arterial chemoembolization ( TACE) has become an important way to treat hepatocellular carcinoma ( HCC).TACE can kill HCC cells directly.Cytokine-induced killer ( CIK) cell therapy improves immunity.CIK sequential therapy combined with TACE improves treatment safety，efficacy，the quality of life and long-term outcome for the HCC patients.This review summarizes the status and latest progress of CIK cell therapy combined with TACE in the treatment of HCC.

Treatment of hepatocellular carcinoma with CIK cell therapy combined with mini-invasive TACE

ZHAO Jian-fu，XU Meng
( Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510632，China.E-mail: xumengjinan@ yahoo.com)

［关键词］经导管动脉化疗栓塞术;微创治疗;细胞因子诱导的杀伤细胞;肝细胞癌

［KEY WORDS］Transcatheter arterial chemoembolization; Mini-invasive treatment; Cytokine-induced killer cells; Hepatocellular carcinoma

［中图分类号］R735. 7

［文献标志码］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.07.033

通讯作者△Tel: 020-38688909; E-mail: xumengjinan@ yahoo.com

*［基金项目］国家自然科学基金资助项目( No.81273814) ;广东省重大新药创制重大科技专项资助项目( No.2013A022100031)

［收稿日期］2015-01-15［修回日期］2015-03-06

［文章编号］1000-4718( 2015)07-1334-06