替格瑞洛对比氯吡格雷在PCI 治疗急性冠脉综合征中的临床疗效观察

赵子粼，覃善都，黄梁艳，马武芝，罗建春 (中国人民解放军第三0 三医院心血管科，广西 南宁 530021)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，血小板活化在其中发挥了重要作用［1］。过去十年，阿司匹林联合血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂氯吡格雷是减少ACS 及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后血栓事件的标准方案［2］。但氯吡格雷作为一种前体药物需在肝内转换，起效时间推延及个体反应差异不容忽视［3］。替格瑞洛作为一种新型的口服抗血小板药物近年来收到广泛重视。本研究采用随机对照方法比较此两类药物的临床疗效，以探讨择期行PCI 术的ACS 患者如何合理应用抗血小板治疗。

1 资料与方法

1.1 病例选择:选择2013 年3 月1 日～2013 年12 月31 日解放军第303 医院心血管介入治疗中心的72 例ACS 择期行PCI的患者。纳入标准:①年龄50 ～80 岁;②确诊为不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死;③拟行择期PCI 者。排除标准:①过去六个月冠状动脉重建史;②两周内服用氯吡格雷、替格瑞洛或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂;③患有肿瘤或自身免疫系统疾病;④凝血功能障碍病或出血倾向;⑤一年内患脑血管意外。根据计算机产生的随机数字号将入选患者随机分为氯吡格雷组(对照组，n=35 例)和替格瑞洛组(观察组，n=37例)。两组组患者年龄、性别、病情、用药等一般资料比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05)，见表1。

1.2 方法:两组患者住院后均给予扩冠、他汀类药物、β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、皮下注射低分子肝素及控制危险因素等常规治疗。对72 例患者血栓罪犯血管进行介入干预，包括球囊扩张、冠状动脉内支架置入及Zeek 血栓抽吸导管吸栓等。PC I 成功标准:支架置入后残余狭窄＜20%，前向血流达到TIMI3 级，无严重并发症。在常规治疗基础上，分别于PCI 术前予对照组氯吡格雷负荷剂量300 mg，继以维持量75 mg/d，1 次/d;观察组予以替格瑞洛负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg，2 次/d。两组均联合服用阿司匹林300 mg/d，维持量100 mg/d。

1.3 血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)的检测:所有患者于治疗前、治疗后7 d、治疗后30 d，采用光密度比浊法检测，取静脉血3.6 ml，置入含3.8%枸橼酸钠0.4 ml 的塑料管，混匀，以100 g 离心1 min，取出上层富含血小板的血浆，将剩余标本以1 500 g 离心10 min 后取出上层乏血小板血浆，以终浓度20 μmol/L ADP 为诱导剂，采血后3h 内在血小板聚集仪(Pack－4，美国Helena 公司)上测定PAR。

表1 两组患者基础临床特征［例(%)］

1.4 观察统计治疗后药物不良反应及不良心脑血管事件(MACCE):随访患者出院后3 个月，所有资料均被录入病例报告表。随访方式包括门诊复查、再住院和(或)电话随访，由专人判断并记录。药物不良反应包括药物相关的呼吸困难、治疗期间出血并发症等;主要不良心脑血管事件(MACCE)包括心源性死亡、再发ACS、卒中事件发生率等。

1.5 统计学分析:所有数据分析均使用SPSS19.0 软件。正态分布的计量资料以 表示，非正态分布的资料采用中位数表示，计数资料以百分率表示，分别行t 检验、方差分析和χ2检验，方差分析中的两组间比较采用LSD 法，非正态分布或等级变量采用秩和检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者PAR 指标比较结果:两组患者与治疗前比较，用药后差异有统计学意义(P ＜0.05);观察组与对照组用药后7 天比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)，观察组与对照组用药后1、3 个月比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表2。

2.2 不良事件观察:所有患者随访3 个月，对照组主要心血管事件发生率为25.7%，显著高于观察组的8.1%，差异有统计学意义(P ＜0.05);两组各有3 例无需特殊治疗的轻微出血，差异无统计学意义(P ＞0.05);替格瑞洛观察组的患者呼吸困难的发生率为13.5%，明显高于氯吡格雷对照组5.7%(P ＜0.05)，呼吸困难均为轻中度，予以对症治疗后缓解。见表3。

表2 两组患者ADP 诱导的血小板聚集率(PAR)水平比较

表2 两组患者ADP 诱导的血小板聚集率(PAR)水平比较

注:治疗前后比较，①P ＜0.05;治疗后两组组间比较，②P ＜0.05

组别 例数 治疗前 用药后7 天 用药后1 个月 用药后3个月氯吡格雷对照组 35 64.8±13.1 33.8±7.2① 42.3±9.1① 46.3±10.8①替格瑞洛观察组 37 65.3±12.5 24.3±4.7①② 39.6±8.5① 45.6±10.1①

表3 两组患者不良事件发生率比较［例(%)］

3 讨论

急性冠状动脉综合征(ACS)是临床上常见的心血管急症之一，病死率和发病率极高，其病理生理机制是在冠状动脉粥样斑块破裂的基础上引起的血小板聚集和黏附，诱发急性血栓形成导致冠状动脉部分或完全闭塞［1］。过去十年，经皮穿刺冠状动脉介入治疗(PCI)中广泛应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板，其有效性和安全性得到临床研究证实［2］。但近年来有研究报道高达1/3 的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不达标［3］。氯吡格雷存在起效不够迅速，血小板聚集抑制达标不一致，停药后血小板功能恢复时间较长等局限性。因而促使新型P2Y12 受体拮抗剂－替格瑞洛［4］的研发。替格瑞洛药物本身及其代谢产物均有活性，无须经肝脏生物代谢转化激活作用，可快速、强效抑制ADP 介导的血小板聚集，疗效稳定;替格瑞洛与P2Y12 为可逆结合，有效性不受肝CYP2C19 基因多态性的影响，从而降低了出血风险［5］。目前美国、欧洲以及我国现行ACS 管理指南及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)指南均推荐替格瑞洛为ACS 患者一线抗血小板药物［6］。

本研究结果表明，替格瑞洛比氯吡格雷起效更为迅速，用药后第7 天抑制ADP 诱导的血小板聚集率(PAR)水平的作用更为强效(P ＜0.05);替格瑞洛组较氯吡格雷组可明显降低心血管死亡、MI 或中风的发生率(P ＜0.05)，不增加总体主要出血发生率(P ＞0.05)。由于替格瑞洛与腺苷的结构相似，所以此可部分解释替格瑞洛的不良事件(如呼吸困难)与腺苷所致的不良事件相似［7］。本研究结果显示替格瑞洛观察组的呼吸困难发生率明显高于氯吡格雷对照组(P ＜0.05)，但均为轻、中度呼吸困难，予以对症处理后均缓解，与相关研究报道一致。因此合并有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者应慎用此药。

综上所述，PCI 联合应用替格瑞洛治疗ACS 能够彻底地抑制血小板聚集，且起效快，作用迅速，能防止血小板血栓形成，术前给药或PCI 术中应用疗效更好，明显降低不良心脑血管事件，不增加总体主要出血发生率，表明该药物对于治疗ACS 有较好疗效及可靠的安全性，值得临床推广。由于本研究中样本量较小，临床上还需对远期预后及影响进一步观察探讨。

［1］ Rioufol G，Finet G，Ginon I，et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome:a three－vessel intravascular ultrasound study［J］.Circulation，2002，106(7):804.

［2］ 胡大一，郭艺芳.急性冠状动脉综合征的诊治进展［J］.中国实用内科杂志，2008，28(1):1.

［3］ 董海丽.拜阿司匹林联合氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.吉林医学，2008，29(11):935.

［4］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361(2):1045.

［5］ Lombo B，Diez JG.Ticagrelor:the evidence for its clinical potential as an oral antiplatelet treatment for the reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndromes［J］.Core Evid，2011，6(3):31.

［6］ Steg PG，James SK，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST－segment elevation［J］.Eur Heart J，2012，33(5):2569.

［7］ Storey RF，Becker RC，Harrington RA，et al.Pulmonary Function in Patients With Acute Coronary Syndrome Treated With Ticagrelor or Clopidogrel(from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)Pulmonary Function Substudy)［J］.Am J Cardiol，2011，11(1):1542.