利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍治疗糖尿病研究进展

杨婷婷 马爱霞

摘要：糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病（NCD）之一，面对糖尿病带来的沉重经济负担和严重健康危害，临床用药的选择更要兼顾药物的经济性和有效性。为此，拟对新型降糖药胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1）利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍的药物研究进展进行介绍，以期为2型糖尿病的临床治疗提供参考。

关键词：利拉鲁肽；格列美脲；二甲双胍；2型糖尿病；综述

中图分类号：F27

文獻标识码：A

文章编号：16723198（2015）07009802

根据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，估计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者。我国每天约新增3000例糖尿病患者，按照此发病率，我国每年约增加120万糖尿病患者，其中约90%以上为2型糖尿病患者。糖尿病在中国以及其他国家中的快速增长，已给这些国家的社会以及患者带来了沉重经济负担和健康危害。

12型糖尿病的流行病学现状及经济负担

世界上糖尿病患病人数最多的国家是中国，20岁以上人群糖尿病患病率已达9.7%，共有9240万人患有糖尿病。我国糖尿病的经济负担总体形势较为严峻。2002年我国城市治疗2型糖尿病及其并发症的总负担为413.7亿元，其中直接医疗的总费用为330.2亿元，占当年卫生总费用的6.2%。2004年我国用在糖尿病治疗上的卫生费用达到574.69亿元，占当年卫生总费用的7.57%。按照2007年糖尿病人群的发病率，估计我国2型糖尿病及其并发症的总经济成本约为2478亿元，并首次对未来进行了模拟评估，预计2030年2型糖尿病患者疾病负担为4501亿元。在2010年，估计我国目前每年在糖尿病治疗的总支出约为1734亿元，已占中国年卫生总支出的13%。可见，治疗糖尿病的经济负担逐年增加，并且随着疾病的进展，糖尿病并发症的发生，药物种类和剂量的增加，都加速糖尿病治疗费用的上升。

22型糖尿病的药物治疗现状

二甲双胍在糖尿病治疗中的属于基石地位，也就是说在2型糖尿病药物治疗中首选的是二甲双胍。国内外主要的糖尿病指南均建议：无论糖尿病患者是否超重，除非有肾损害的证据或风险，否则均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。

二线治疗：单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可加用胰岛素促泌剂（磺脲类药物）、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、TZDs或α-糖苷酶抑制剂。三线治疗：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗，两种口服药联合治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗（每日1次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素）或采用3种口服药联合治疗。

通常治疗2型糖尿病的一线药物是口服降血糖药，但由于目前口服降血糖药的不良反应，尤其是低血糖反应，使之并不适用于所有2型糖尿病患者。研究表明，利拉鲁肽具有良好的糖尿病治疗前景。

3利拉鲁肽临床治疗现状

目前针对利拉鲁肽有效性及安全性的临床试验较少，最为权威的大规模临床试验是5000多名糖尿病患者来自于全球40多个国家参与的Ⅲ期临床试验LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）。临床试验数据表明利拉鲁肽具有保护胰岛B细胞功能的作用，具有改善B细胞胰岛素分泌质量和数量的功能，胰岛B细胞功能障碍与2型糖尿病进展密切相关，因而具有可能从根本上改变糖尿病的发展进程。全球性的LEAD研究总共包括6个Ⅲ期临床试验，对利拉鲁肽单药治疗和与其他口服降糖药合用药的有效性和安全性的进行了广泛的评估。研究证实，利拉鲁肽与其他降糖药相比，不仅能持久、迅速的控制HbA1c水平，更能有效保护胰岛B细胞功能，延缓2型糖尿病的进展，同时低血糖发生率低，并降低收缩压降低体重的临床效果。

临床试验LEAD-2研究对象是在已接受口服降糖药治疗的T2DM患者中，进行利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍治疗方案的比较。治疗26周后，利拉鲁肽0.6mg组HbA1c降低0.7%，利拉鲁肽1.2mg、18mg与格列美脲组的HbA1c降低均为1.0%。利拉鲁肽组体重减轻1.8～2.8kg，而格列美脲组体重增长1.0kg。在低血糖发生率方面，格列美脲组（17%，P<0.001），远高于利拉鲁肽组，轻度低血糖发生率约为3%。在该研究的两年延长阶段，格列美脲组为-0.5%；利拉鲁肽（1.2、1.8mg）组的HbA1c降幅为-0.6%。利拉鲁肽组体重减轻2.1～3.0kg；格列美脲组体重增长0.7kg；所有利拉鲁肽组轻度低血糖发生率<5.0%，而格列美脲组则高达24.0%（P<0.0001）。延长阶段的研究结果显示，利拉鲁肽可长期维持对HbA1c的控制，在降糖疗效方面格列美脲与其相似，但利拉鲁肽治疗中患者低血糖发生率低，体重持续减轻，对T2DM患者的管理更具优势与格列美脲相比。

在亚洲进行的利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍的临床试验，结果显示治疗16周后，利拉鲁肽1.2mg、1.8mg和格列美脲组的HbA1c降幅分别为1.36%、145%和1.39%。三组达到HbA1c<7%或≤6.5%的目标的患者比例并无显著差异，对于格列美脲而言，利拉鲁肽属于非劣势方案。在体重方面，格列美脲组体重增长0.1kg，利拉鲁肽组平均体重减轻了1.8～24kg，并且利拉鲁肽组收缩压降低幅度也大于格列美脲组。在低血糖方面，利拉鲁肽组无重度低血糖发生，而格列美脲组有2例患者发生重度低血糖。该16周的随机双盲试验结果也表明利拉鲁肽降糖疗效与格列美脲相当，并且具有低血糖风险降低和体重减轻的优势，支持LEAD-2试验结论。

4国内外药物经济学评价研究现状

胡春阳等评价了每日一次1.2mg利拉鲁肽与罗格列酮、格列美脲、艾塞那肽和甘精胰岛素治疗2型糖尿病的短期成本-效果研究。研究从全社会角度出发，研究时限为26周，使用利拉鲁肽全球Ⅲ期临床试验（LEADTM）的临床数据，基于中国医疗卫生系统实际情况采用成本-效果（CEA）分析方法，对于治疗第26周末达到HbA1c<7%、无体重增加和无低血糖事件复合终点的中国2型糖尿病患者评价即采用复合终点作为效果指标。结果显示，利拉鲁肽成功治疗1例患者所需的成本均小于对比药物，说明其是具有成本-效果的治疗方案。敏感性分析支持了结果的稳健性，中国2型糖尿病治疗中，相比罗格列酮、格列美脲、艾塞那肽和甘精胰岛素，每日一次1.2mg利拉鲁肽是具有成本-效果的治疗方案。

Lan Gao从卫生保健角度出发，通过应用UKPDS产出模型对利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍治疗2型糖尿病的治疗方案评估比较长期的成本效果。作者为了更好的评估两种治疗方案在中国的成本效果，样本人群基线特点、临床数据来、中国治疗并发症成本和效用值都采用中国的文献研究。通过30年的模型估计，结果显示与格列美脲相比，1.8mg的利拉鲁肽预期生命LE增加了0.1年，质量调整生命年QALY增加0.168年，利拉鲁肽并发症的减少导致与格列美脲的增量成本效果比（ICER）为CNY 23687/QALY。从长远来看，利拉鲁肽与格列美脲相比增加预期生命，QALYs和减少并发症的发生率，当英国利拉鲁肽的采购成本降低38%，当采用100000人民币每QALYs的阈值利拉鲁肽的管理在中国具有成本效果。

M.J.Davies从第三方付费（英国国家健康系统）角度，针对利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍治疗二型糖尿病开展了成本效用分析。作者采用CORE糖尿病模型评估两种治疗方案的成本效用，此模型包含了15个子Markov模型模拟糖尿病的主要并发症：心血管疾病、中风、神经病变、足溃疡/截肢、眼病、肾病、低血糖、乳酸性酸中毒和非特异性死亡。效果数据来源于Lead-2临床试验。概率敏感性分析结果显示，1.2mg的利拉鲁肽和1.8mg的利拉鲁肽与格列美脲联合二甲双胍的ICER值分别为￡9449/QALY，￡16501/QALY。在意愿支付水平为￡20000/QALY的情况下，1.2mg规格的利拉鲁肽具有成本效果的概率是88%，而18mg规格具有成本效果的概率是65%。假设医院支付水平的阙值增加到￡20000/QALY，1.2mg规格的利拉鲁肽具有成本效果的概率增加到93%，1.8mg规格增加到83%。最终模型结果显示利拉鲁肽联合二甲双胍的治疗方案与格列美脲相比，1.2mg、1.8mg规格的利拉鲁肽QALY平均增加0.32±0.13和0.28±0.14年，在英国的卫生系统下，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗糖尿病的方案更加具有成本效果。

5结语

利拉鲁肽作为新一代降血糖药，无论是与其他口服降糖药联用还是单独使用，均能高效地降低HbA1c水平。利拉鲁肽发生低血糖事件概率低是由于利拉鲁肽的降糖作用是依赖于葡萄糖浓度，只在血糖水平升高时刺激胰岛素释放达到治疗效果，因此与其他口服降糖药相比发生低血糖的概率很低。大量临床试验显示，利拉鲁肽对糖尿病患者的心血管系统具有保护作用可以减少糖尿病的并发症的发生，其延缓糖尿病的进展能力得到认可。但由于其价格较其他口服药物高，国内外对于其长期成本效果的研究以及长期的临床试验都较少，因此还需要更多药物经济学评价和长期的临床试验研究为2型糖尿病临床治疗以及患者提供参考。

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