介入联合含洛铂方案治疗原发性肝癌的效果观察

王旭杰，冯卫华，于春鹏，王松

(青岛大学附属医院,山东 青岛 266100 1 介入医学科； 2 放射科)



介入联合含洛铂方案治疗原发性肝癌的效果观察

王旭杰1，冯卫华2，于春鹏1，王松1

(青岛大学附属医院,山东 青岛 266100 1 介入医学科； 2 放射科)

目的 探讨含洛铂方案联合经动脉化疗栓塞术(TACE)治疗不可切除原发性肝癌的临床效果及安全性。方法 对34例不能手术切除的肝细胞癌病人采用洛铂联合氟尿苷、吡柔比星方案行TACE术，观察术后不良反应。术后4～6周复查血常规、肝功能、甲胎蛋白(AFP)及影像学检查，进行疗效评估，根据结果行下个周期治疗。并进行定期随访。结果 本组34例病人完全缓解1例(2.9%)，部分缓解21例(61.7%)，稳定8例(23.5%)，进展4例(14.2%)。AFP下降>50%者20例(58.8%)，肝区疼痛、腹水、食欲、体力情况改善率分别为88.2%、44.4%、55.9%、32.0%；中位随访时间281 d (63～558 d)，中位无进展生存时间118.5 d(95%CI=88.8～148.2 d);Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率较低，仅有4例病人出现Ⅲ级胃肠反应，2例病人出现Ⅲ级白细胞减少。结论 TACE联合含洛铂方案治疗不可切除原发性肝癌效果确切，不良反应轻，值得临床推广应用。

癌,肝细胞；洛铂；栓塞，治疗性；化学疗法,肿瘤,局部灌注；放射学,介入性

原发性肝细胞癌是临床常见恶性肿瘤，因其起病隐匿、早期症状不明显、进展迅速，多数病人确诊时已经达到晚期或发生远处转移，失去外科手术机会，而经动脉化疗栓塞术(TACE)已成为一种重要非手术治疗方法[1-2]。其中TACE联合铂类化疗药物方案治疗效果确切，已在临床广泛应用[3-4]。洛铂为第3代铂类抗癌药物, 因其作用机制独特，且具有稳定性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强、无交叉耐药及肝、肾、神经毒性低等特点，用于消化道肿瘤治疗取得较好效果，而含洛铂方案TACE治疗原发性肝癌报道较少。本研究观察含洛铂方案联合TACE治疗不可切除原发性肝癌的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料

2012年1月—2013年6月，我科收治临床确诊及随访资料完整的不可切除原发性肝细胞癌(肝癌)病人34例，男29例，女5例；年龄35～72岁，平均57.2岁。其中12例经CT引导下肝穿刺活检病理证实,22例诊断符合中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床诊断标准[5]，而且肿瘤无法切除；白细胞计数>4.0×109/L，血小板计数>80×109/L,肝功能Child-Pugh分级为A级或B级，体力状况ECOG评分≤1分。术前签署知情同意书。HBsAg阳性25例，HCVAg阳性2例。肝硬化32例，其中肝炎肝硬化29例，药物肝硬化2例，不明原因肝硬化1例。除外大量腹水、门静脉主干完全栓塞、肝外广泛肿瘤转移、预计生存期<3个月病人。

1.2治疗方法

应用Seldinger技术穿刺右侧股动脉作为入路，采用5F导管先后行腹腔干、肠系膜上动脉、膈动脉(必要时)等目标动脉造影，明确肿瘤染色数量、大小、分布及血供，置入微导管超选至供血血管，通过微导管缓慢序贯灌注高浓度化疗药物：注射用洛铂(海南长安国际制药有限公司)50 mg、氟尿苷(浙江海正药业股份有限公司)0.5～1.0 g，并根据肿瘤体积及肿瘤术中栓塞情况酌情使用注射用盐酸吡柔比星(浙江海正药业股份有限公司)20～40 mg与进口超液化碘油乳化剂5～15 mL。对造影中提示有动静脉瘘或供血异常丰富、碘油栓塞欠满意者，可加用适量聚乙烯醇颗粒(PVA颗粒，100～500 μm)进行栓塞治疗(图1)。TACE术前常规静脉推注托烷司琼注射液5 mg，术后给予抑酸、保肝、水化及对症支持治疗。TACE术中、术后观察病人疼痛、恶心、呕吐、发热、神经感觉等不良反应，并予以记录。术后4～6周复查血常规、肝功能、甲胎蛋白(AFP)及影像学检查(DSA造影、CT、MRI)，根据情况行下一次手术。所有病人定期随访生存状况。

图1 TACE治疗肝癌DSA图像

1.3观察指标

1.3.1近期疗效 术后4～6周复查影像学检查(DSA造影、CT、MRI)，使用RECIST标准[6]评价实体瘤近期疗效。完全缓解(CR):所有的目标病灶动脉增强显影均消失；部分缓解(PR)：目标病灶(动脉增强显影)的直径总和缩小≥30%；稳定(SD)：缩小未达PR或增加未达疾病进展(PD)；PD：目标病灶(动脉增强显影)的直径总和增加≥20% 或出现新病灶。以CR+PR计算有效率(RR)。

1.3.2毒性反应评估 根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准评判毒性反应。

1.3.3无进展生存时间(PFS) 从第1次TACE术后第1天开始计算，截止2013年6月30日。

1.3.4症状疗效评估 主要观察肝区疼痛(按照WHO疼痛分级标准，分为0～3级，术后疼痛降低一个级别以上为改善)、腹水(消失为改善)、食欲改善(进食量较术前增加≥100 g)、体力情况(ECOG评分减少1分为改善)。

2 结 果

2.1临床疗效

本组34例病人均顺利完成至少1次TACE，共行78次手术，平均每人2.3次。34例病人DSA造影动脉期病灶均表现为富血供，异常染色浓密，呈片状、团块状或多发结节状。其中17例病灶可见肝外供血，主要为膈动脉、肠系膜上动脉及肋间动脉部分分支，3例病人可见肝动脉-门静脉瘘异常染色表现；静脉期可见门静脉血流通畅，3例病人门静脉可见少量充盈缺损。近期疗效：CR者1例(2.9%)，PR者21例(61.7%)，SD者8例(23.5%)，PD者4例(14.2%)，RR为67.6%。AFP下降>50%者20例(58.8%)，其中2例对肝内病灶行2次TACE术后，复查上腹部增强CT显示瘤体体积缩小>70%，未见异常强化灶，1例行外科肝癌切除术，还有1例行CT引导下肝癌射频消融术，截止2013年6月30日均未见复发。本组4例病人出现肝外转移，3例病人接受建议服用索拉菲尼靶向药物治疗(图2)。术后4～6周，本组病人肝区疼痛、腹水、食欲、体力情况改善率分别为88.2%(22/25)、44.4%(8/18)、55.9%(19/34)和32.0%(8/25)。本组中位随访时间为281 d(63～558 d);中位PFS为118.5 d,其95%CI为88.8～148.2 d(图3)。

2.2毒性反应

本组病人术后均出现不同程度的毒性反应，以Ⅰ～Ⅱ级为主，无Ⅳ级不良反应。见表1。其中1例病人因术后呕吐，发生贲门黏膜撕裂综合征，给予止血、抑酸、止吐对症处理后缓解。18例病人出现血小板计数不同程度下降，其中1例血小板计数降至36×109/L，伴出血征象，给予补充2 U血小板，效果良好；余病人给予复方皂矾丸、生血宝合剂等药物治疗，2周后血小板均有回升。其他病人给予常规退热、止吐、保肝等对症治疗，临床症状均好转。

A:治疗前；B:治疗后。

图3 肝癌病人TACE术后PFS曲线

表1 原发性肝癌病人TACE术后不良反应(n=34，例)

3 讨 论

TACE因其微创、近期疗效显著，已成为中晚期肝癌病人姑息治疗的重要方法之一。得益于高效低毒的抗肿瘤药物的不断发展更新，TACE含铂类灌注药物方案也有着越来越多的选择，疗效也得以进一步提升[7]。

洛铂(1，2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂)为第三代铂类抗肿瘤药物，作用于细胞DNA，主要表现为Pt-GG和Pt-AG链内交联，阻碍DNA的转录与复制，使肿瘤细胞停滞于G1和G2/M期,可能通过下调cyclin B、CDK1、CDC25C、磷酸CDK1(pCDK1)、pCDK4、Rb、E2F 和pRb 的表达，同时上调P53、P21 和P27蛋白表达，对肿瘤细胞周期进行阻遏，以达到良好的抗肿瘤效果；并且具有稳定性好，与顺铂无交叉耐药、抗瘤谱更广、溶解性好、毒性低等优势[8]。有研究表明，洛铂在体外实验中对于肝癌细胞株 HepG2、SMMC27721和 Bel27402有良好的抑制作用[9]。洛铂可以完全溶解于4.5 mL碘海醇注射液+0.5 mL水中，与奥沙利铂和卡铂相比，洛铂有更好的水溶性，其溶解度高达12 g/L，且易与碘油等药物乳化形成油包水微粒，便于术中经导管灌注使用并在病灶中有效沉积。以上研究结果为洛铂应用于肝癌介入治疗提供了基础的理论支持。石明等[10]比较洛铂、表柔比星、丝裂霉素联合方案与表柔比星单药方案联合TACE治疗肝细胞癌的临床效果，结果显示，联合方案及单药方案的中位生存期分别为15.9、5.0个月，洛铂、表柔比星、丝裂霉素联合方案疗效优于盐酸表柔比星单用方案。ZHOU等[11]研究显示，洛铂栓塞化疗组拥有较高的有效率及较长生存期。张鹏等[12]对20例不能手术切除的肝细胞癌病人行洛铂联合盐酸表柔比星、丝裂霉素肝动脉热灌注化疗栓塞术，然后行常规TACE，术后获得55.0%总有效率；AFP下降>50%者8例，其中2例恢复正常，认为肝动脉热灌注洛铂为主方案联合TACE治疗肝细胞癌安全有效。本文应有洛铂联合吡柔比星、氟尿苷方案，结合TACE术治疗原发性肝癌病人34例，结果CR者1例(2.9%)，PR者21例(61.7%)，SD者8例(23.5%)和PD者4例(14.2%)，RR为67.6%；AFP下降>50%者20例(58.8%)，随访中位PFS为118.5 d。提示含洛铂方案联合TACE治疗不可切除原发性肝癌近期疗效确切。

洛铂多为全身静脉用药，其最常见不良反应为剂量限制性毒性血小板减少，恶心、呕吐等消化道反应较顺铂轻，无明显肾毒性及神经毒性反应。姜文奇等[13]应用洛铂单药治疗42例复发性或转移性乳癌病人的Ⅱ期临床研究结果显示，洛铂单药应用的RR为45.2%，其Ⅱ～Ⅳ度血小板减少发生率为14.5%，而肾毒性及神经毒性较低。本文虽为局部灌注用药，不良反应仍以胃肠道反应及血小板减少为主，Ⅲ级不良反应发生率较低；但少数病人血小板减少较明显，故血小板较低病人需谨慎应用。对于血小板计数<20×109/L或<50×109/L伴自发出血征象病人应密切监测，及时给予血小板输注。

综上所述，应有含洛铂方案联合TACE治疗不可切除原发性肝癌效果确定，不良反应发生率低且耐受性良好，病人术后生活质量改善明显，值得临床推广应用。但由于本文病人例数较少，随访观察时间较短，结论存在一定的局限性，仍需进一步临床研究证实。

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(本文编辑 黄建乡)

THE EFFECT OF LOBAPLATIN COMBINED WITH FLOXURIDINE/PIRARUBICIN ON PRIMARY LIVER CANCER

WANGXujie,FENGWeihua,YUChunpeng,WANGSong

(Department of Interventional Radiography, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266100, China)

ObjectiveTo observe the effect and safety of lobaplatin combined with floxuridine/pirarubicin in transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE) on unresectable primary liver cancer.MethodsTACE with lobaplatin /floxuridine/pirarubicin was used to treat 34 patients with unresectable primary liver cancer. Blood routine examination, liver function tests, AFP and iconography were carried out 4-6 weeks after therapy, the efficacy was evaluated, and the next cycle of therapy was made according to the results. A regular follow-up was conducted.ResultsOf the 34 patients, one (2.9%) with complete remission, 21 (61.7%) with partial remission, eight (23.5%) with stable condition, and four with progression. The content of AFP dropped by over 50% in 20 (58.8%) patients. The improvement of hepatalgia (88.2%), ascites (44.4%), appetite (55.9%), and physical strength (32.0%) was observed. The median follow-up time (MFT) was 281 days (63-558 days), the median progression-free survival was 118.5 days (95%CI:88.8-148.2days). Adverse reactions (Ⅲ-Ⅳ grade) were less commom, only four patients presented vomiting and two showed grade-Ⅲ thrombocytopenia.ConclusionTranscatheter hepatic arterial chemoembolization with Lobaplatin/floxuridine/pirarubicin is an effective and safe treatment for primary liver cancer with less adverse reactions.

carcinoma, hepatocellular; lobaplatin; embolization, therapeutic; chemotherapy, cancer, regional perfusion; radiology, interventional

2014-08-27;

2015-02-12

王旭杰(1987-)，男，硕士研究生。

王松(1969-)，男，博士，教授，硕士生导师。

R735.7

A

1008-0341(2015)03-0280-04