甲状旁腺激素早期预测非终末期慢性肾病贫血价值分析

吴红梅，杨雀飞，何彪

(高州市人民医院检验科，广东 高州 525200)

过去的研究已经证实，血清中存在高浓度的甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)可显著抑制其内源性促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)及造血干细胞(erythroid progenitors，CFU-E)的形成，同时也会造成红细胞生存率下降，与贫血存在一定相关性[1]。有研究发现透析患者血清中PTH浓度与其全血血红蛋白浓度呈显著负相关[2]。同时，临床研究显示：有效控制继发性甲状旁腺功能亢进或直接行甲状旁腺切除术，有助于刺激促红细胞生成素生成、减少骨髓纤维化，从而提高血红蛋白浓度

[3]。近年来，诸多研究[4-6]重点关注了终末期慢性肾病患者(尿毒症患者)甲状旁腺激素与全血血红蛋白浓度的相互关系，但针对绝大多数的非终末期慢性肾病患者PTH与血红蛋白浓度相关性的研究尚不多见，而这部分人群如果采取有效的诊疗措施，可以避免或延缓向尿毒症患者转化的时间。为弥补此领域研究不足，我们以587例未合并严重PTH紊乱、非透析慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)患者为对象进行研究，旨在为CKD患者血红蛋白异常下降提供新的思路和证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究以2008年1月至2014年1月我院住院及门诊收治的587例非终末期慢性肾病患者为对象进行回顾性分析。患者原发病诊断：高血压肾病(125例，21.3%)、肾小球肾炎(103例，17.5%)、糖尿病(82 例，14.0%)、缺血性肾病(39 例，6.6%)、尿常规轻度异常(31 例，5.3%)、间质性肾炎(30 例，5.1%)及其它疾病(177 例，30.2%)。

1.2 纳入标准 (1)年龄≥18岁；(2)CKD1～4期及非透析5期患者；(3)2个月内饮食规律、稳定，钙离子通道拮抗剂按嘱服用，剂量稳定；(4)3个月内未服用可能影响血红蛋白含量药物，如促红细胞生成素、维生素D、静脉铁剂等；(5)6个月内无出血或输血史。

1.3 排除标准 (1)5期CKD需行透析；(2)急性肾损伤；(3)合并原发或继发性甲状旁腺功能亢进，或PTH浓度严重异常(>150 pg/ml)；(4)合并血液病或其它慢性疾病致贫血；(5)近期感染；(6)其它不宜开展研究者。

1.4 研究方法 所有患者均行全面临床检验，详询病史、查体并搜集资料。常规资料包括：年龄、性别、身高、体重、糖尿病史、其它既往疾病史、身体质量指数(BMI)。采集空腹静脉血，EDTA抗凝管行血常规检测，观察血红蛋白(Hb)含量，促凝管行生化检测，包括：血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、Fe2+、转铁蛋白饱和度(TSAT%)、Ca2+、血磷(Pi)、全甲状旁腺激素(i-PTH)、24h尿蛋白尿排泄率(UAER)、碱性磷酸酶(ALP)、尿酸(BUA)、同型半胱氨酸(Hcy)、C-反应蛋白(hs-CRP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)。参考欧洲近期标准，Hb<100g/L为非终末期慢性肾病患者低血红蛋白阳性分界点[7]；以24h肌酐清除率计算肾小球率过滤(GFR)，并以此表示肾功能；i-PTH以化学发光免疫分析法测定；hs-CRP以化学免疫透射比浊法测定；LDL以Friedewald公式计算；以血清Fe：总铁结合力计算TAST。

本研究拟首先以PTH浓度四分位数为基准对患者分组，对患者进行整体分析，评价PTH与各临床信息相关性，第一四分位界限≤50pg/ml，146例；第二四分位 51～69pg/ml，147例； 第三四分位 70～132pg/ml，147 例；第四四分位 ≥133pg/ml，147 例；进一步以患者为整体，分析Hb与各临床信息间相关性，同时将患者划分为低Hb组与正常Hb组，分析Hb与PTH关系；最后分析Hb相关影响因素及PTH影响Hb的程度。

1.5 统计学方法 连续性计量数据以中位数表示，并标记四分位数；计数数据统计数量并计算率(%)；正态性行Shapiro-Wilk检验验证；偏态变量行对数转换以提升正态性；单因素相关性分析行Pearson检验；Hb独立影响因素行多因素回归分析确定，以Hb浓度为因变量进行分析，需行多重共线性分析，并排除共线变量；行Logistic回归分析确定PTH每增加一个四分位，Hb≤100g/L的风险；以ROC曲线确定PTH检测对预测Hb≤100g/L敏感度和特异度，各项检验P<0.05为差别具有显著性。

2 结果

2.1 PTH与各临床特征及生化指标相关性分析单因素相关性显示：PTH浓度与患者年龄、肾小球滤过率(GFR)、血红蛋白(Hb)、铁离子(Fe2+)、转铁蛋白(TAST)、钙离子(Ca2+)、血磷(Pi)、24h 尿蛋白定量(UAe)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、同型半胱氨酸(Hcy)、C-反应蛋白(hs-CRP)、尿酸(BUA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)等因素存在相关性(P＜0.05)，且第四四分位患者更易出现GFR、TC、LDL下降；其Hcy及UAE则有显著性提升，详见表1。

表1 PTH浓度与临床信息及生化指标相关性分析

2.2 Hb与各临床信息及生化指标相关性分析 以Hb为因变量，行单因素相关性分析，结果显示：Hb与年龄(r=-0.227，P=0.001<0.05)、性别(r=-0.207，P=0.000<0.05)、 糖尿病史 (r=-0.273，P=0.000<0.05)、PTH(r=-0.427，P=0.000<0.05)、Ca2+(r=-0.427，P=0.000<0.05)、Pi(r=0.617，P=0.000<0.05)、GFR(r=0.317，P=0.004<0.05)、TSAT (r=0.207，P=0.000<0.05)、hs-CRP(r=-0.341，P=0.000<0.05)、Hcy(r=-0.271，P=0.000<0.05)、TC(r=0.347，P=0.004<0.05)呈显著相关。

2.3 PTH与Hb相关性分析 以Hb为自变量、PTH为因变量，行相关性分析(详见见图1～3)，结果显示对患者整体 (r=-0.459，P=0.000)、高Hb浓度患者(r=-0.347，P=0.000<0.05)、 低 Hb浓度患者 (r=-0.176，P=0.000<0.05)，PTH均与Hb呈显著负相关。

2.4 Hb独立影响因素分析 多重共线性分析提示Hcy与hs-CRP高度共线，故剔除Hcy。以Hb为因变量，行Logistic回归分析，结果显示：PTH为Hb唯一独立影响因素(偏回归系数=-2.281，P=0.004<0.05)。见表2。Logistic回归分析进一步指出，PTH每增加一个四分位数，Hb≤100g/L的风险提升超过一倍 (相对危险比 2.81，95%CI 2.00～3.88，P=0.000<0.05)。2.5 PTH检测对预测Hb≤100g/L的ROC曲线ROC曲线分析显示：曲线下面积AUC=0.812(95%CI=0.77～0.86)，且以22pg/ml为PTH阳性界值预测Hb≤100g/L，敏感度67.5%，特异度74.8，详见图4。

图1整体分析下PTH与Hb相关性

图2高Hb患者PTH与Hb相关性

图3低Hb患者PTH与Hb相关性

图4 PTH预测低Hb(≤100g/L)ROC曲线

表2 Hb独立影响因素分析

3 讨论

有研究指出，甲状旁腺功能亢进的慢性透析CKD患者，或长期PTH过高的患者，其PTH水平多与贫血程度由显著相关性[8，9]。本研究旨在以此为基础，进一步分析非终末期慢性肾病患者且未合并严重继发性甲状旁腺功能，其PTH与Hb浓度的相关性。研究结果表明：PTH与Hb呈显著负相关性，且PTH每增加一个四分位数，Hb≤100g/L的风险增加超过1倍，这说明，实时检测血清PTH有助于预测此类患者不明原因低Hb状态。本研究同时指出，PTH是影响Hb浓度的唯一独立因素，不仅不受患者年龄、性别、血清铁含量、炎性因子指标、营养因素的影响，同时还与肾功能无关，不受GFR影响。

Memon等人以社区为单位，评估CKD患者血清PTH与全血Hb间相关性，发现对合并糖尿病患者，其PTH与全血Hb反而呈显著正相关[10]。这与我们的研究结论不一致且有相反的结论。这可能是由于社区筛查具有一定的局限性，如研究人群集中且数据量较少，同时列入的病例多为高龄女性，GFR均≥60ml/min，且纳入Fe2+，生化指标不同于我们的检测造成的，因此我们认为本研究更具科学性与全面性。慢性肾病合并贫血的原因为体内促红细胞生成素合成减少，虽有研究已证实常规红细胞刺激剂治疗本病[11]，但我们的研究表明其治疗效果多数不太理想，且还有导致高血压、高血钾症、红细胞再生障碍性贫血等疾病的可能，同时当患者Hb>130g/L后，患者死亡率会显著性提升[12]，因此建议直接控制Hb独立影响因素。本研究表明，在对此类患者开展治疗的同时，应该将PTH纳入至考虑范畴，且在PTH未严重紊乱时，应积极开展治疗。

PTH作为尿毒症毒素，也是人体中调节钙磷代谢的一种重要因子。本研究证实，其与Ca2+浓度呈正相关。其机制可能为：PTH可刺激电压依赖性钙信道、抑制钠钙交换、异常消耗ATP等，这种代谢状态若维持在一个高度，会导致身体内钙离子超载同时红细胞细胞膜渗透脆性增加，最终造成了贫血的发生且加大了治疗的难度[13-15]。但是我们的研究也有一定的局限性，我们的研究没有有效的建立PTH浓度与Hb含量的因果关系，因此不能全面的解释PTH与Hb的确切关系；同时我们的临床生化指标收集的不太全面，因此存在其它位检测指标的影响，这也是本文研究的不足之处。总之，本文研究结果提示：非终末期慢性肾病患者，其PTH浓度上升与全血Hb浓度下降存在显著负相关，且是Hb唯一独立影响因素，或许今后可成为肾性贫血预防及治疗的新靶点。

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