肝癌肝移植术后肾上腺转移患者诊疗分析

战 昊 於 雷 孙超 胡博 张欣 胡志强 黄晓武 周俭 樊 嘉 孙绮蛮

（复旦大学附属中山医院肝癌研究所 上海 200032）

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范围内第5大肿瘤，也是癌症相关死亡的第2大原因。据最新统计，全球每年约有74.8万新发肝癌病例，约有70万人死于肝癌，其中半数发生在中国。在我国，大多数肝癌患者确诊时已经是晚期，或同时伴有严重肝硬化，术后5年生存率仅30%左右，使得根治性手术受到限制[1－4］。肝移植可根治性切除肿瘤，既消除残留肝再发肿瘤风险，又恢复了良好的肝功能，为众多中晚期肝癌患者提供了有效的治疗手段，其5年生存率已达到50%左右。尤其是符合米兰标准的肝癌移植患者其5年生存率达到75%以上。然而，移植术后肝癌复发和转移仍是影响患者预后的主要问题。根据尸检结果，肝癌患者发生肾上腺转移的几率为8.4%，占肝外转移的12%，在肺、淋巴结、骨转移之后，居第4位；肾上腺转移癌中，来自肝细胞癌的转移占42.7%，居第1位[5－8］。目前，关于肝移植术后肝癌肾上腺转移的研究报道尚少[9－12］，各种治疗方式的临床指征及疗效仍然存在争议。本研究回顾性分析了复旦大学附属中山医院2001年4月至2014年4月期间肝癌移植术后13例发现肾上腺占位患者（其中1例为良性病变）的临床及病理资料，探讨肝移植术后肝癌肾上腺占位的治疗策略和预后影响因素，以提高对这类患者的诊疗水平。

资料和方法

临床资料 收集2001年4月至2014年4月期间于我院肝外科接受肝移植治疗的1281位肝癌患者临床及病理资料，其中13例（1.01%）发现移植术后肾上腺占位，皆获得完整术后随访，患者临床及手术信息见表1及表2。肾上腺转移的诊断主要依据AFP及影像学检查（B超，CT、MRI及PET／CT）。5例肾上腺切除的患者有病理诊断，4例证实为肝细胞肝癌，1例肾上腺结节切除后病理证实为良性囊肿。肾上腺转移单侧8例（左侧、右侧各4例），双侧4例。合并肝外非肾上腺转移的患者有10例（肺8例次，骨5例次，后腹膜淋巴结2例次），其中5例与肾上腺同时出现，3例于肾上腺占位后1年左右发生，另2例分别于后腹膜淋巴结及肺转移后5个月及1个月发现肾上腺占位。

抗排异治疗方案 13例患者移植术前均采用赛尼派／舒莱免疫诱导，术中给予甲基强的松龙500～1000 mg，术后应用普乐可复＋强的松龙二联免疫抑制方案，3例患者应用普乐可复＋骁悉＋强的松龙三联免疫抑制方案。移植术后均接受预防性全身化疗，化疗方案基于氟尿嘧啶＋铂类，1例基于表阿霉素。

移植术后的定期随访 对移植术后的患者均进行密切的病情监测，严格执行随访制度，一般在移植术后的1年内，每月复查血肿瘤标志物（如AFP等）和彩超，对于疑似转移和复发的患者，进一步加强影像学检查，如CT平扫加增强、MRI平扫加增强等。术前评估有高复发风险的患者，术后AFP进行性增高，前述影像学指标未能发现病灶的，可行PET／CT全身扫描（表3）。

复发转移后治疗方案 （1）免疫抑制方案调整：13例患者发现肾上腺占位后首先减少抗排异药物用量，停用强的松龙，5例调整排异药物为雷帕霉素。（2）全身治疗：确诊肝癌复发转移后，13例患者均行全身化疗，其中FOLFOX4方案4例，纳维雅1例，楷莱（阿霉素脂质体）＋奥沙利铂1例。部分患者接受分子靶向药物治疗及生物治疗，其中多吉美（索拉菲尼）8例，1例接受干扰素生物治疗。（3）肾上腺占位局部治疗：5例患者行肾上腺切除术，其中4例行单侧肾上腺切除术。1例先后3次行肾上腺占位切除术，第1次行左侧肾上腺切除，术后病理证实为HCC，术后行肾上腺局部放疗；第2次行右侧肾上腺切除，术后病理未见HCC；第3次行左侧肾上腺切除，术后病理证实为HCC。1例于术后行肾上腺局部γ刀治疗，1例于术后行肾上腺局部放疗，1例行单纯手术切除，1例术后病理证实为良性囊肿。8例患者未行手术治疗，其中1例行肾上腺肿瘤局部放疗，1例行γ刀治疗，1例行γ刀联合TOMO刀治疗，另外5例肾上腺占位未进行干预。（4）肝脏及其他部位治疗：合并有肝内复发及其他部位转移的患者，在病情许可的情况下，均积极采用以手术切除、介入栓塞化疗及外放疗为主的综合治疗。3例患者行骨、肺、网膜、腹壁、或淋巴结转移灶切除，5例行肝内复发灶、肺转移灶介入栓塞化疗，另2例行肝内复发灶、肺、骨或淋巴结转移灶放疗。（5）并发症治疗：接受单侧肾上腺切除患者均未发生肾上腺危象，1例患者先后接受左右肾上腺转移癌切除手术，术后出现高热＞39℃，心率增快＞100次／分，给予低剂量强的松龙片后，症状明显好转。

统计学处理 采用SPSS20软件进行数据分析，生存分析采用 Kaplan－Meier法，Log－Rank检验组间差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

肝癌肾上腺转移的诊断 HCC肾上腺转移彩超表现为低回声团块，CDFI示周边短线状彩色血流或无血流。CT示团块状软组织影，不均匀强化。MRI检查，T1W呈低信号或等信号，T2W呈稍高信号或等信号，不均匀强化。PET表现为肾上腺区异常增高糖代谢结节（图1）。

表1 患者肝移植术前临床资料Tab1 Clinical data at the time of initial transplantation of patients

表2 13例肝癌移植患者手术资料Tab2 Surgical characteristics of 13patients given liver transplantation for hepatocellular carcinoma

表3 HCC肾上腺转移的诊断Tab3 Diagnosis of HCC adrenal metastasis

图1 HCC肾上腺转移CT平扫（A），MRI增强（B）及PET／CT（C）表现Fig1 Representatives of plain CT（A），contrast－enhanced MRI（B）and PET／CT scan（C）images of HCC adrenal metastasis

整体预后 截止至2014年5月10日最后一次随访，死亡患者10例，7例死于肝癌复发或转移。我们对12例确诊肝移植术后肝癌肾上腺转移患者进行了生存分析。12例肾上腺转移患者生存时间7.6～89.1个月，中位时间33.6个月；无瘤生存时间0.9～36个月，中位时间13.4个月；复发转移后生存时间1.1～74.3个月，中位时间13.7个月。对是否行肾上腺转移灶切除、肾上腺转移时间、血清AFP浓度、肝硬化程度、术中输血等因素进行Kaplan－Meier生存分析，发现肾上腺转移时间、原发肝癌肿瘤个数及肝硬化程度是影响患者预后的因素（P 值分别为0.0004、0.001及0.036）。肾上腺无瘤生存时间≤12个月患者生存时间7.6～32.4个月，中位时间11.1个月；无瘤生存时间0.9～9.4个月，中位时间4.1个月；复发转移后生存时间1.5～23.0个月，中位时间7.0个月；肾上腺转移后生存时间1.5～17.9个月，中位时间6.7个月。肾上腺无瘤生存时间＞12个月患者生存时间25.4～89.1个月，中位时间47.4个月；无瘤生存时间12.0～36.0个月，中位时间23.7个月；复发转移后生存时间1.1～74.3个月，中位时间23.7个月；肾上腺转移后生存时间1.1～74.3个月，中位时间23.7个月。肾上腺无瘤生存＞12月患者中位生存时间、复发转移后中位生存时间及肾上腺转移后中位生存时间明显长于≤12月患者。

肾上腺转移灶切除与患者预后 手术切除组（4例）与未切除组（8例）1年、3年及5年累计生存率分别为 100%、75%、37.5% 和 71.4%、35.7%、35.7%，两组累积生存率差异无统计学意义（图2）。手术切除患者生存时间14.1～61.5个月，中位时间42.9个月；无瘤生存时间2.2～24.4个月，中位时间22.45个月；复发转移后生存时间11.9～40.4个月，中位时间18.8个月；肾上腺转移后生存时间11.9～40.4个月，中位时间18.8个月。未手术切除患者生存时间7.6～89.1个月，中位时间29.0个月；无瘤生存时间0.9～36个月，中位时间10.7个月复发转移后生存时间1.1～74.4个月，中位时间10.22个月；肾上腺转移后生存时间1.1～74.3个月，中位时间10.0个月。手术切除患者中位生存时间、复发转移后中位生存时间及肾上腺转移后中位生存时间均较未手术患者延长（图3）。

图2 肾上腺切除术对累计生存率及中位生存时间影响Fig2 Efficacy of adrenalectomy on cumulative survival rates and median survival time

图3 肾上腺转移时间对累计生存率及中位生存时间影响Fig3 Impact of interval of adrenal metastasis after liver transplantation on cumulative survival rates and median survival time

讨 论

肝移植是治疗早期肝癌伴肝硬化的首选。对于符合米兰标准的肝癌肝移植患者，术后5年及10年生存率分别达到73%和70%，彻底改变了肝癌治疗的传统模式[5，13－14］。然而，移植术后复发及转移从很大程度上影响了预后。据报道，肝移植术后肝癌复发率介于6%～56%之间[15－18］。肝外转移是肝癌患者移植术后的常见死因，发生转移患者的6、12、24及36个月的累计生存率分别为44.1%、21.7%、14.2%及7.1%[18］。

肾上腺组织对于肝癌细胞具有高度的亲和性，是肝癌远处转移的常见部位[19－20］。Okuda等[21］认为，右肾上腺贴近肝脏下表面，形成所谓的肝肾上腺融合，融合处有许多扩张的血管。根据尸检报告的结果[22］，10%的人存在这种解剖学改变，超过60岁的人群中发生率更高。肝癌可经此融合内扩张的血管转移至右肾上腺周围组织，且左右肾上腺之间也存在解剖间隙相通[23］。在肺癌、肾细胞癌、结肠癌发生肾上腺转移的患者中，肾上腺切除术后5年生存率为24%[24］；而肝癌肾上腺转移患者中，肾上腺切除术后5年的生存率达到34%。因此，肝癌肾上腺转移相对较高的生存率可能提示，肝癌发生肾上腺转移是一种特殊的局部侵犯。Zimmerman等[25］提出，肝癌移植术后转移主要是由于肝移植时已经存在于肝外淋巴结或远处器官的微转移灶，以及手术过程中发生的血液和腹膜播散。在本研究12例患者中，术后肾上腺转移的中位时间为14.7个月，多出现在病情终末期，其中9例合并肝外非肾上腺转移，因此我们认为血液转移可能是肝癌肝移植术后肾上腺转移的主要途径。多项研究提示，肝癌发生右侧肾上腺转移的概率约为左侧的2倍，单侧转移占60%～66.2%[26］。本研究中单独左、右侧肾上腺转移各4例，双侧4例，未见明显右侧优势，进一步提示血液转移的可能性。对于移植术后肾上腺转移的影像学筛查，应对双侧肾上腺给予相同重视。通过Kaplan－Meier生存分析我们发现，肾上腺转移时间与患者预后相关，早期发生肾上腺转移患者的预后可能相对较差。为了提高肝癌移植术后生存时间，早期发现及治疗肝癌肾上腺转移至关重要[27］。

HCC肾上腺转移的诊断主要依靠AFP及影像学检查[13］。彩超对肾上腺肿块的定位诊断具有较高的准确性，可检出＞1.0cm的肿瘤。然而肾上腺位置隐匿，常规彩超检查容易漏诊。CT的高时间及空间分辨力很好弥补了这一不足，可提高HCC肾上腺转移的发现率。MRI因具有多平面、多序列成像且组织分辨力高等特点，在HCC肾上腺转移的定位、定性诊断及清晰显示肿瘤对邻近组织侵犯程度方面有较高的临床价值。PET／CT是目前判断肝癌移植术后复发转移的一种理想方法，尤其在检查肝外转移病灶方面较常规影像学方法有其独特优势。由于转移病灶恶性程度较高，常呈放射性浓聚，使得PET／CT成为检测肝外转移最有效的手段[28］。本研究中10例患者共接受12次PET／CT检查，仅1次出现假阴性结果（病理未见HCC细胞）；2例患者肾上腺切除术前MRI诊断为肾上腺HCC转移，而PET／CT阴性，未见明显糖代谢增高，病理证实了PET／CT的诊断。另1例患者中，PET／CT发现了其他影像学均未发现的极小肾上腺占位。PET／CT对HCC肾上腺转移的诊断具有较高的敏感性及特异性。血清AFP浓度逐渐升高，肾上腺肿块大小和结构随时间改变，或同时伴有其他部位转移或出现双侧肾上腺占位，诊断HCC肾上腺转移的准确性得到进一步提高。但是，单从影像学与肾上腺腺癌、嗜铬细胞瘤鉴别有一定难度，需结合患者临床表现及实验室检查来鉴别，如高血压、低血钾、排尿功能改变及内分泌功能检查等。

肝癌肾上腺转移的治疗方法，目前主要包括手术切除、TACE、RFA、PEIT、放疗和生物治疗等。多项研究表明[27，29－30］，肝内复发或肝外转移的患者，只有进行手术切除才能获得长期生存。本研究显示，虽然移植术后肾上腺转移灶切除不能显著提高患者累积生存率，但是可以在一定程度上延长中位生存时间。在肝内病灶得到控制且不合并其他转移灶的前提下，肾上腺切除术被认为是治疗肝癌肾上腺转移的最佳选择[27，31］。Park等[32］比较了肾上腺切除术和非手术治疗（包括TACE、化疗、放疗）的疗效，表明只有手术切除才能获得长期生存。Momoi等[20］的研究认为，虽然手术切除患者的生存率与非手术治疗间无统计学差异，但是只有手术组的患者获得了长期无瘤生存。肝硬化程度是影响肝癌患者术后无瘤生存时间的独立危险因素[33］。我们的研究发现，肝硬化程度与肝癌移植术后肾上腺转移患者整体预后相关。肝硬化可降低血小板数量，增加肝炎病毒负荷及ALP水平，甚至导致门脉逆流，形成微小肿瘤栓子和转移灶[34］，并可能通过缩短肝癌移植术后无瘤生存时间影响患者整体预后。

综上所述，PET／CT检查HCC移植术后肾上腺转移较常规影像学方法有其独特优势。尽管病例数较少及患者之间的均一性可能对统计分析结果产生以影响，我们的研究在一定程度上提示早期发生肝移植术后肝癌肾上腺转移患者预后不佳。严格执行随访制度，对于移植术后复发与转移的早期诊断，提高患者的整体预后具有重大意义。在肝内及其他转移病灶得到控制的前提下，以手术为基础的综合治疗可以延长患者生存期，具有积极的治疗意义。

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