99mTc-MDP SPECT/CT对于股骨头缺血性坏死骨代谢的定量分析研究

熊伟，李兴，史德刚，黄克敏，苏少弟，冯彦林

(1.贵阳医学院附属医院医学影像科，贵州 贵阳 550004；2.佛山市第一人民医院肿瘤靶向介入科，广东 佛山 528000；3.佛山市第一人民医院核医学科，广东 佛山 528000)

99mTc-MDP SPECT/CT对于股骨头缺血性坏死骨代谢的定量分析研究

熊伟1，2，李兴1*，史德刚2，黄克敏3，苏少弟3，冯彦林3

(1.贵阳医学院附属医院医学影像科，贵州 贵阳 550004；2.佛山市第一人民医院肿瘤靶向介入科，广东 佛山 528000；3.佛山市第一人民医院核医学科，广东 佛山 528000)

目的 评价99mTc-MDP SPECT/CT的定量分析方法，如局部放射性活性浓度(activity concentration，ACC)、标准摄取值(standardized uptake value，SUV)对于评估股骨头缺血性坏死(avascular necrosis of the femoral head，ANFH)骨代谢的应用价值。方法 27 例ANFH患者共39 髋，按Ficat Ⅰ-Ⅳ期分别为6 髋、18 髋、9 髋、6 髋，19名健康者股骨头为健康组38 髋，共5组。按照定量的SPECT/CT方案首先使用与患者相同的扫描程序与重建参数，通过一个标准的球形模拟品计算出一个从体素值到放射性示踪剂(kBq/mL)的换算因子，它能被运用到患者的重建图像内换算出体内给定物体的ACC。常规扫描和图像重建后，利用感兴趣容积区划定技术进行靶区的划定体积(volume-of-interest，VOIs)，测定27 例ANFH患者及19 例健康者的股骨头的活性浓度、平均CT值(Housfield，Hu)及股骨头病灶大小(cm3)，通过标准摄取值的公式可获得患者股骨头的SUV值。结果 5组ACC分别为(9.39±2.79) kBq/mL，(68.02±20.16) kBq/mL，(112.41±33.03) kBq/mL，(117.82±26.26) kBq/mL，(32.56±4.81) kBq/mL；SUV分别为(0.64±0.19)，(4.61±1.33)，(7.44±1.97)，(7.80±2.03)，(2.18±0.32)。5组之间的ACC以及SUV分别比较，其中Ⅲ期和Ⅳ期P>0.05，Ⅰ期和健康组P<0.05，其余组别分别P<0.001。5组Hu分别为(230.00±17.94)，(363.06±129.75)，(372.67±15.72)，(369.83±32.40)，(260.84±43.60)。其中Ⅰ期与健康组P>0.05，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期三组之间P>0.05，其余各组间P<0.01。ANFH四组的病灶大小分别为(6.41±2.27) cm3，(10.79±5.82) cm3，(21.94±8.02) cm3，(26.97±5.39) cm3。其中Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅲ期与Ⅳ期P>0.05，其余各组间的P<0.001。ANFH四组的ACC、SUV及病灶大小之间的相关性分析结果：ACC与病灶大小之间r=0.856，P<0.001；SUV与病灶大小之间r=0.851，P<0.001。结论 利用SPECT/CT的定量分析方法研究得出，ACC以及表达的SUV值与ANFH的分期及其病理变化有着内在的关系，它能反映病变骨组织的骨代谢水平，较早预测病变骨组织的修复和愈合能力，从而评估现阶段治疗的有效性并及时选择适宜的治疗方案。

99mTc-MDP；SPECT/CT；股骨头缺血性坏死；骨代谢；定量分析

在股骨头缺血性坏死(avascular necrosis of the femoral head，ANFH)的诊疗过程中，需要借助于多种影像学检查方法来诊断和了解病情变化，而ANFH治疗前后的X线片或CT随访没有可靠的指标判断病变区骨组织的修复和愈合能力，而SPECT/CT骨显像可以获得其他成像技术不能提供的定量分析数据[1-2]。基于Zeintl等[3]开发和验证的定量SPECT技术，我们通过模型实验获得的数据换算出了ANFH病例组及健康组股骨头的99mTc-MDP活性浓度(kBq/mL)，分析了活性浓度(activity concentration，ACC)以及派生出的标准摄取值(standardized uptake value，SUV)与ANFH分期及其病理变化的内在联系，期望通过这种定量的方法能较早的预测病变骨组织的修复和愈合能力，从而评估现阶段治疗的有效性并及时选择适宜的临床治疗方案。

1 资料与方法

1.1 模型的制备 我们执行了一个标准模型(Model ECT/IEC-BODY/P)的SPECT/CT扫描(见图1)。这个过程可以计算出一个从体素值到放射性示踪剂浓度(kBq/mL)的换算因子[4]。6个直径大小为9.8～168 mm之间的球体被安置于模型内，模拟放射性示踪剂浓聚的“热区”。使用标准化的计数器测量球体和模型背景内的活性浓度分别为729 kBq/mL和64 kBq/mL，活性浓度比为11.5︰1。球体内活性浓度的稀释使用移液管来制备。我们使用的放射性示踪剂为半衰期短的99mTc-亚甲基二磷酸盐(99mTc-MDP)，它可用于量化骨的血流量和成骨细胞的活性[5-7]。我们按照Zeintl等[3]的方法计算绝对活性浓度(activity concentration，ACC)。模型的扫描参数及条件与患者一致。

1.2 患者资料 临床确诊的ANFH患者27 例，男16 例，女11 例；年龄17～72 岁，平均年龄(43.62±14.63) 岁；13 例有服用激素史，8 例有长期大量饮酒史，3 例有外伤史，3 例病因不明；12 例双侧病变，15 例单侧病变，共39 髋。19 例髋部健康者(排除骨质疏松症、良恶性骨肿瘤及骨关节炎等疾病)作为健康组，男10 例，女9 例；年龄18～63 岁，平均年龄(43.74±11.83) 岁，共38髋。临床路径如下：a)记录患者的年龄、性别和体重；b)根据患者体重以14.8 MBq/kg(400μCi/kg)准备99mTc-MDP的活度；c)测量注射前针管内99mTc-MDP的活度及注射时的时间；d)测量残留在针管内的99mTc-MDP的活度及测量时的时间；e)以注射示踪剂的时间为起始标准，计算3 h以后的扫描时间间隔，记录患者开始扫描的时间；f)实际注入99mTc-MDP的活度：静脉注射的活度范围为13.46～16.90 MBq/kg，平均(14.91±0.74) MBq/kg，对应于364～457 uCi/kg，平均(403±20) uCi/kg，给予的平均活度为(878.19±116.32) MBq，对应于(23.74±3.14 mCi)。

注：低能高分辨率准直器，4.8-mm体素，32 OSEM，以CT图像的边界作为参考手工绘制圆形的感兴趣区容积(volume-of-interest，VOIs)

图1 模型的重建图像

1.3 数据采集与图像处理 使用Siemens双探头SPECT/16层CT Symbia T16，低能高分辨率准直器，4.8 mm像素128×128矩阵，360°旋转，总的120个投影，15 s停留时间/帧。伴随SPECT采集，CT扫描以130 kV，30 mAs进行采集，CT重建层厚3 mm。SPECT/CT重建使用OSEM-3D及散射校正和基于CT的衰减校正，OSEM SPECT重建使用4个亚群和8次迭代，没有后平滑处理[3]。患者股骨头感兴趣区容积(volume-of-interest，VOIs)的绘制：健康组，以融合图像中CT图像上股骨头的边界为标准绘制重建图像内的VIOs；ANFH组，同样采取健康组的方法来绘制，这样可降低手工绘制病变股骨头感兴趣区所导致的误差。ANFH组股骨头病灶区容积的绘制：通过手工调整VOIs的边界与CT图像上股骨头内病灶的边界相一致来绘制VIOs，对于Ficat Ⅰ期ANFH以及一些病灶边界较弥散、模糊的ANFH病例，采取结合MRI图像上的VIOs来综合测定。通过上述过程，可获得各项测量数据(计数、平均CT值和病灶体积)。如图2分别标识了具有代表性的患者在横断面、冠状面VOIs的相关数据。我们分别记录每一个重建层面VOIs内总的放射性计数、平均CT值(Housfield，Hu)和病灶体积。通过测量模型，患者的第一和最后一幅二维组织内股骨头内的平均放射性计数可以计算出给定物体大小的绝对活性浓度[3]。由标准摄取值(Standardized Uptake Value，SUV)的公式可获得ANFH患者及健康者股骨头的SUV值：SUV=ACC×WEIGHT/INJECTED ACTIVITY[3]。

图2 健康组和ANFH组股骨头VIOs的勾画方法

2 结 果

2.1 患者的定量数据分析 根据Ficat分期系统，即Ⅰ期，X线片正常；Ⅱ期，软骨下囊变和硬化；Ⅲ期，股骨头扁平，软骨下塌陷，“新月征”；Ⅳ期，骨关节炎，关节间隙变窄，退行性改变。病变股骨头共39髋，Ficat Ⅰ-Ⅳ期分别为6髋、18髋、9髋、6髋，19名健康者股骨头为健康组38髋，共5组。

健康组及病变组的年龄、体重、给予的活度以及每公斤体重给予的活度，两组之间比较P>0.05。表1分别列出了健康组及病变组的ACC、SUV、Hu以及病灶大小。

表1 健康组和ANFH组的定量数据资料±s)

5组ACC：健康组和Ⅰ期两组比较P<0.05，而健康组分别与Ⅱ～Ⅳ期、Ⅰ期分别与Ⅱ～Ⅳ期、Ⅱ期分别与Ⅲ～Ⅳ期两两比较均为P<0.001，Ⅲ期和Ⅳ期两组比较P>0.05。5组SUV：健康组和Ⅰ期两组比较P<0.05，而健康组分别与Ⅱ～Ⅳ期、Ⅰ期分别与Ⅱ～Ⅳ期、Ⅱ期分别与Ⅲ～Ⅳ期两两比较均为P<0.001，Ⅲ期和Ⅳ期两组比较P>0.05。5组Hu：健康组、Ⅰ期分别与Ⅱ～Ⅳ期两两比较均为P<0.01，健康组与Ⅰ期两组比较P>0.05，而Ⅱ～Ⅳ期各组之间两两对比均为P>0.05。ANFH 4组病灶大小：Ⅰ期、Ⅱ期分别与Ⅲ～Ⅳ期两两比较均为P<0.001，Ⅰ期与Ⅱ期、Ⅲ期与Ⅳ期分别两组比较P>0.05。

ANFH4组的ACC、SUV与病灶大小之间的相关性分析显示，ACC与病灶大小之间r=0.856，P<0.001；SUV与病灶大小之间r=0.851，P<0.001(见图3～4)。

2.2 典型患者的图像分析 1 例Ficat Ⅳ期患者(见图5)，双侧股骨头坏死区病灶大小34.62 cm3(左)、25.40 cm3(右)，SUV值11.04(左)、7.68(右)。

1 例Ficat Ⅰ期患者的骨显像显示病变股骨头局部放射性稀疏区，结合MRI图像分析，患者1(见图6)的左侧股骨头坏死区病灶大小10.36 cm3，SUV值0.69。

3 讨 论

多年来，关于ANFH病灶大小、位置以及股骨头关节面塌陷程度等形态学改变与预后关系的研究较多[8-10]。然而，这些评估治疗反应及愈合过程的传统临床和影像学方法所获得的信息是不完整的。组织的功能性变化往往发生在形态学改变之前的一段时间，99mTc-MDP骨显像常被运用于监测和评估各种骨移植物是否存活以及骨科患者术后骨的愈合情况[11]，因此，我们尝试将SPECT/CT的定量分析技术运用于ANFH病灶区骨代谢的研究。

注：暗红色的曲形虚线描绘95%置信区间，绿色直线表示95%预测区间的边界，而蓝色直线显示线性回归直线拟合

图3 ACC和病灶大小的相关性图

注：暗红色的曲形虚线描绘95%置信区间，绿色直线表示95%预测区间的边界，而蓝色直线显示线性回归直线拟合

图4 SUV和病灶大小的相关性图

a 骨显像显示双侧股骨头异常放射性浓聚，左侧弥漫性浓聚

b CT图像显示双侧股骨头变扁，软骨关节面骨质中断，软骨下骨区见多个囊性低密度坏死区，坏死区周围见环状、斑片状高密度骨硬化带，双侧髋关节间隙变窄，髋臼缘骨质增生

c 融合图像显示坏死区周围相应的放射性浓聚，左侧明显大于右侧

图5 双侧股骨头的横断面及冠状面信息

a 骨显像显示左侧股骨头局部放射性稀疏区 b CT图像及融合图像未见明显异常

c MRI图像的T1WI序列、T2WI序列及STIR序列可见低信号“线样征”

无论ANFH的病因，几乎所有的ANFH的病理演变过程总是相似的，只是其病理发展的阶段不同而已。缺血性事件损伤骨组织后，立即发起一个伴随坏死骨小梁的破骨性的吸收和新生骨同位关系的修复过程[12-13]。骨重建与骨形成中成骨细胞的活性和骨吸收中破骨细胞的活性密切相关，它们之间的不平衡有利于破骨细胞活性过度的表达[14]。骨的修复能力和骨重建对股骨头缺血性坏死的进展和严重程度发挥了一个重要的作用[15]。因此，量化病变骨组织的功能性变化对于制定相应的治疗计划和评估治疗前后的反应至关重要。我们的数据表明，ANFH病灶中，ACC及SUV值与ANFH的分期及其病理变化有着内在的联系，从Ficat Ⅰ期到Ⅳ期，ACC和SUV值会随着病变的进一步发展而升高。其中，Ficat Ⅰ期的平均值低于健康组，其余ANFH组均高于健康组，这符合ANFH的病理变化过程。同时，ACC和SUV值与病灶大小之间呈显著的正相关。Hernigou[16]的结果表明了最大的病灶总是出现在ANFH的Ⅲ期患者，而我们的数据证实了较大的病灶既出现于Ficat Ⅲ期，亦出现于Ficat Ⅳ期。同样的，Ⅲ期、Ⅳ期患者股骨头病灶区的ACC及SUV值亦是所有分期中最高的。图5患者为双侧股骨头Ficat Ⅳ期，他的左侧股骨头坏死区病灶较对侧大，SUV值比对侧增高。骨显像及融合图像显示左侧股骨头弥漫性浓聚，提示坏死区骨修复范围的广泛性。这说明病变区的骨组织对示踪剂的摄取明显增多，反映了骨代谢水平明显活跃，从而解释了SUV值比对侧偏高的原因。这不仅体现了病灶大小与ACC和SUV值之间的相关性，也体现了坏死区骨修复的范围是影响SUV值的一个重要因素。继发细胞和组织的响应模式是通过坏死骨小梁的表面上新生骨的同位关系来标记的。这种反应的程度和大小会随着骨坏死的程度及其影响的区域而不同[17]。随着病变的进一步发展，股骨头坏死区的病灶进一步蔓延、扩大，破骨细胞的骨吸收活性增加，这反应性地触发了坏死区更多的骨修复活动。骨代谢的总体水平相应地亦会增高，从而使得ACC及派生的SUV值升高。

股骨头内的冷区对于诊断ANFH具有高度特异性，而且是最早的核素显像诊断依据，通常在缺血性事件发生后7～10 d可被观察到，但敏感性却较低[18]。我们的6 例Ficat Ⅰ期患者均为近期MRI所证实，然而仅有2 例患者的股骨头在骨显像中显示为局部可疑的放射性稀疏区。根据定量结果分析显示，Ficat Ⅰ期患者的ACC和SUV值均低于健康组的平均值(P<0.05)。由于各种因素导致局部骨组织缺血甚至坏死，骨代谢减低甚至停止使得骨组织对核素的摄取减少，因此ACC和SUV值减低。Michal Cachovan等[2]认为在骨质疏松症等病理状况的诊断中，运用SPECT/CT的定量方法测量ACC具有潜在的价值，而局部的骨质疏松是早期ANFH第一个可见的标志[18]。

Ⅱ期ANFH是较为重要的一个病理阶段，因为它直接影响了临床选择治疗方式的决策。通过长期适宜地保髋治疗，一些患者仍有希望获得较为理想的预后[19]。本组1 例患者现阶段双侧髋关节的临床Harris评分为优良(大于90分)，经9年的保髋治疗后，双侧股骨头坏死区未见进一步发展，坏死区骨修复较好，残存的病灶周围骨代谢水平仍然高于健康组的平均值。这种坏死区大部分被新生骨替代，而残存的“小病灶”周围骨修复程度仍然活跃是预后较好的现象。如果病变骨组织无进一步发展而坏死区骨修复仍然活跃，当骨修复到达一定程度，由于破骨细胞和成骨细胞活动逐渐趋于平衡，病变骨的骨代谢水平最终会趋于正常的骨组织水平，这为评估ANFH患者病变骨组织的修复和愈合能力提供了潜在的依据。

影响坏死区骨代谢水平的因素很多，机制较为复杂。骨重塑的周期性主要有活化、吸收、反转和形成[20]，骨形成初始阶段有密集增殖的成骨细胞迅速建造大量的新生骨组织，骨代谢水平明显增高，骨组织显著摄取MDP。然而，随着骨质修复到一定程度，这个过程很快停了下来。成骨细胞的形成停止或非常缓慢，骨代谢水平逐渐减低，骨组织对MDP的摄取减少。OraIsrael等[21]认为骨组织对MDP摄取的量依赖于局部的血供及重建骨的质量，而后者又取决于每单位体积代谢活跃的骨组织量及经历重建的骨量。我们测量患者股骨头坏死区的ACC并不一定总是处于某一个相同的时段，因此SUV值会受到一定程度的影响。这表明一次检查所获得的定量数据并不能完全反映病变骨组织某个病理阶段总体的骨代谢水平，因此，一定时期内动态测定病变骨组织的ACC是有必要的。

在ANFH的诊疗过程中，运用99mTc-MDP SPECT/CT骨显像的定量分析方法测量股骨头病灶区的ACC和SUV值具有一定价值，它能反映病变骨组织各阶段的骨代谢水平，有利于较早地预测病变骨组织的修复和愈合能力，从而评估现阶段治疗的有效性并及时选择适宜的治疗方案，从而预防股骨头过早塌陷，缓解病情的进展。这种定量监测骨代谢水平的方法尤其适用于Ficat Ⅱ期以内的ANFH患者。

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99mTc-MDP SPECT/CT for Quantitative Analyses of the Bone Metabolism of Avascular Necrosis of the Femoral Head

Xiong Wei1，2，Li Xing1，Shi Degang2

(1.Department of Medical Image，Affiliated Hospital of Guiyang Medical College，Guiyang 550004，China；2.Department of Cancer Invenvention Therapy，1st People′s Hospital of Foshan，Foshan 528000，China)

Objective To analyze the pathophysiological changes of avascular necrosis of the femoral head(ANFH) in each stage and prognosis using the quantitative analysis methods of 99mTc-MDP SPECT/CT.And to evaluate the value in measuring the bone metabolism of Avascular necrosis of the femoral head.Methods 27 patients (mean age 43.62±14.63 years) with 39 hips of ANFH，according to the Ficat staging system were divided into Ⅰ-Ⅳ stages，there were 6，18，9，6 hips，respectively.19 healthy people (mean age 43.74±11.83years)with 38 healthy femoral head as a health group.According to the quantitative SPECT/CT system，a SPECT/CT scan of phantoms was performed with the same scanner and reconstruction parameters of patients to calculate a conversion factor from voxel values to radiotracer concentrations(kBq/ml).We applied image reconstruction of patients to calculate the activity concentration of a given object in the body.After conventional SPECT/CT scanning and image reconstruction，the volume-of-interest of image reconstruction was performed with the volume-of-interest technology.The activity concentration，Hu，lesion size of the femoral head of 26 ANFH patients and 19 healthy people were determined.We obtained the SUV values of the femoral head of the patients through the formula of SUV.The average activity of 99mTc-MDP were 878.19±116.32MBq，SPECT/CT was performed 3 h after intravenous injection.Results Five groups of ACC (kBq/ml) were 9.39±2.79，68.02±20.16，112.41±33.03，117.82±26.26，32.56±4.81.Additional five groups of SUV were 0.64±0.19，4.61±1.33，7.44±1.97，7.80±2.03，2.18±0.32.ACC and SUV between five groups were compared respectively，with stage Ⅲ and ⅣP>0.05，stage Ⅰ and the healthy groupP<0.05，the remaining groupsP<0.001 respectively.Five groups of Hu were 230.00±17.94，363.06±129.75，372.67±15.72，369.83±32.40，260.84±43.60.Among them，stage Ⅰ and the healthy group(P>0.05)，stage Ⅱ，Ⅲ and Ⅳ groups had nostatistic difference(P>0.05).Stage Ⅰ，the healthy group had no statistic difference compared with stage Ⅳ(P<0.05)，the rest of the groupsP<0.001.The lesion size (cm3) of 4 groups of ANFH were 6.41±2.27，10.79±5.82，21.94±8.02，26.97±5.39，among them stage Ⅰ and Ⅱ，Ⅲ and ⅣP>0.05，among other groupsP<0.001.Analysis of ACC，SUV and lesion size among 4 groups of ANFH showed that ACC and lesion sizer=0.856，P<0.001，SUV and lesion sizer=0.851，P<0.001.Conclusion The technology of the quantitative SPECT/CT has the value of early diagnosis for Ficat I ANFH，it can make up for the shortcomings of the traditional bone scintigraphy.Through evaluating ACC and SUV values with the quantitative analysis technique of SPECT/CT.There is an inherent relationship between the stages of ANFH and pathological changes and ACC and SUV values.It can instantly reflect the every stage level of bone metabolism of the bone tissue.In the process of treatment，it is beneficial for earlier forecast the lesion repairment and healing in bone tissue lesions to monitor the level of bone metabolism of the bone tissue regularly.So as to assess the effectiveness of treatment and provide some reference value for timely select appropriate treatment options.

99mTc-MDP；SPECT/CT；avascular necrosis of the femoral head；bone metabolism；quantitative analysis

1008-5572(2015)09-0806-06

广东省科技厅资助项目(2004B3600102)；佛山市科技局资助项目(2011AA100141)；

R681.8

B

2015-02-15

熊伟(1983- )，男，医师，贵阳医学院附属医院医学影像科，550004。

*本文共同第一作者、通讯作者：李兴