阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中影响预后因素研究*

西安市中心医院神经内科(西安 710003)

刘志勤 任婧婧△ 雷 辉 顾乃兵 常明则 王新来 田 晔▲

阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中影响预后因素研究*

西安市中心医院神经内科(西安 710003)

刘志勤 任婧婧△雷 辉 顾乃兵 常明则 王新来 田 晔▲

目的：观察阿替普酶静脉溶栓患者的预后，并探讨与不良结局相关的预测因素。方法：采用前瞻性登记研究的方法，对纳入的52例阿替普酶静脉溶栓患者进行连续性随访。研究的初级终点指标是治疗后3月时的死亡/残疾(改良Rakin评分>2)。采用多因素Logistic回归模型考察与预后独立相关的因素。结果：对52例符合脑梗死诊断标准的患者，给予静脉阿替普酶溶栓治疗。治疗后3月时良好结局患者25例(48.1%)，死亡/残疾27例(51.9%)，多因素Logistc 回归分析显示，入院时NIHSS评分<15分〔OR=0.56，95%CI(0.33，0.96)〕、有房颤病史〔OR=0.15，95%CI(0.03，0.87)〕、发病至溶栓给药时间>120min〔OR=7.59，95%CI(1.04，55.6)〕是静脉溶栓患者治疗后3月结局的独立预测因素。结论：溶栓前NIHSS评分、房颤病史、发病至溶栓给药时间是影响阿替普酶静脉溶栓患者预后的独立预测因素。

欧洲急性卒中协作组急性卒中试验(ECASSⅢ)将静脉溶栓的时间窗由3.0 h扩大至4.5 h，这一进展使适合接受溶栓治疗的患者数量由原来的4%提高到33%[1, 2]。循证医学证据表明，符合溶栓指征的急性脑梗死患者应用阿替普酶进行干预，治疗后3月时预后良好的比例较安慰剂治疗增加30%[3]。然而，并非所有接受静脉溶栓的患者都有获益。目前已知的影响溶栓治疗预后的主要因素有血管是否再通、是否再灌注损伤、是否发生症状性颅内出血以及血管再闭塞。本研究旨在通过前瞻性病例研究的方法探讨与预后相关的危险因素，考察影响我国急性脑梗死静脉溶栓患者预后的独立相关因素，以便临床上更好的选择溶栓患者并尽可能的改善其预后。

对象与方法

1 研究对象 本研究选择西安市中心医院神经内科于2009年9月至2013年6月间确诊为脑梗死并行静脉阿替普酶溶栓治疗的52例住院患者作为研究对象，溶栓患者的纳入及排除标准均依据中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010执行[4]，其中男性32例，女性20例，平均年龄65.7±3.7岁，发病在4.5h以内，脑功能损害的体征持续存在超过1 h，且比较严重(NIHSS≥4)，脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变。

2 方 法

2.1 基线资料收集：入选患者均完成统一的资料提取表格，全面收集患者的人口学特征(性别、年龄)、发病至溶栓给药时间、入院至溶栓给药时间(door to needle)、病史(卒中、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、短暂性脑缺血发作)、溶栓前血压、血糖、溶栓前及溶栓后24h的NIHSS评分、头颅CT大脑中动脉高密度征或早期梗死征象、MRA、DSA等血管学检查结果、卒中TOAST分型、症状性颅内出血等。

2.2 给药方法： r-tPA 0．9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，余持续滴注l h，用药期间及用药24 h内应严密监护患者意识，血压情况。

2.3 随访： 由一名未参加纳入且不知晓患者情况的神经内科住院医师采用统一的随访表格进行盲法电话随访。随访的时间为治疗后3月和6月。随访的内容如下：死亡、改良Rakin评分(Modified Rankin Scale，mRS)。

2.4 结局指标： 研究的结局判定以随访时的mRS评分为依据。初级终点指标为治疗后3月时的死亡/残疾(mRS>2)。对于失访患者，将出院时至失访前的所有评分中较差者视为其最终结局。良好结局定义为mRS≤2，不良结局定义为死亡/残疾(mRS>2)。

3 统计学方法 首先对纳入的全部变量作单因素分析。分类变量资料的组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，数值变量资料的组间比较采用t检验或秩和检验。将单因素分析中可能与结局相关的变量(P<0.10)纳入多因素Logistic回归模型(逐步向前法)，分析其是否与结局独立相关(P<0.05)，并计算具体的OR值及其95%可信区间。资料的统计分析在SPSS17.0软件包中进行。

结 果

1 主要基线特征 研究共纳入了符合纳入标准的患者52例。其中有糖尿病史23例(44.2%)，有高血压病史21例(40.4%)，有心房纤颤病史10例(19.2%)，有卒中病史4例(7.7%)，溶栓前平均随机血糖7.4±2.4mmol/L，溶栓前平均NIHSS评分15±6分，溶栓后24h 平均NIHSS评分11±3分，溶栓前平均收缩压155±22 mmHg，平均舒张压86±12 mmHg， 有CT早期梗死征象15例(28.8%)，发病到给药平均时间206±69.2min，溶栓后症状性脑出血8例(15.4%)。

2 结 局 全部52例患者完成了3月随访，无脱落和失访；3月内有5例死亡，病死率9.61%，3月随访结束后，其中25例患者(48.1%)有良好结局，27例(51.9%)患者发生死亡/残疾(mRS>2)。

3 单因素预后相关分析 将与静脉溶栓患者预后可能相关的变量逐一进行单因素组间比较，设定P值小于0.10者作为最终纳入多因素分析的候选危险因素。治疗后3月时不良结局组(mRS>2或死亡)与良好结局组(MRS≦2)比较，组间有差异的危险因素,见附表。

附表 3月结局相关的单因素分析结果

单因素分析定义:*P<0.10为有意义的候选危险因素

4 多因素Logistc回归分析 单因素分析中确定了8个可能与患者3月结局相关的候选危险因素，将其纳入多因素Logistc回归分析，结果显示：入院时NIHSS评分<15分，〔OR=0.56，95%CI(0.33，0.96)〕，有房颤病史〔OR=0.15，95%CI(0.03，0.87)〕，发病至溶栓给药时间>120min〔OR=7.59，95%CI(1.04，55.6)〕是患者治疗后3月时不良结局独立相关的因素。

讨 论

缺血性卒中是由脑动脉系统中的粥样硬化或来源于心脏的栓子等因素造成脑血管管腔狭窄或闭塞，引起脑内局部动脉血流灌注减少或中止，使脑组织缺血缺氧甚至于坏死[5]。缺血性卒中病理生理研究表明，在脑血管堵塞的同时，多伴有高脂血症、高血压及动脉硬化等病理改变[6]。静脉溶栓是治疗急性缺血性卒中有效的方法之一，但其疗效受诸多因素的影响，如治疗时间窗短暂、继发出血、个体化差异、疾病严重程度、医院医疗条件限制等。本研究通过前瞻性登记研究的方法，考察影响溶栓治疗患者3月时预后的独立相关因素，期望探索影响疗效与预后的因素，以便临床上更合理地选择患者，使溶栓获益最大化。 对比本组患者基线的资料，与NINDS试验患者的资料差异无统计学意义，治疗的早期有效率亦与之相近。如NINDS试验中，溶栓后24 h早期有效率47%[3]，本组49%。本研究还显示早期有效与3个月的预后显著相关，即早期NIHSS评分改善越明显，3个月时预后就越好。

影响溶栓疗效最重要的因素是治疗时间窗的长短。NINDS试验首次证实在发病3h内溶栓可改善3个月的预后[3]，ECASS Ⅲ试验证实溶栓治疗时间窗可延长至4．5 h[2, 5]。但这并不意味着医生可以延迟患者开始溶栓的时间[7]。Logistic分析的结果表明，溶栓治疗的效果仍具时间依赖性，越早溶栓，获益越大。本研究中，两组患者的溶栓时间窗在单因素分析中差异有统汁学意义，良好预后组的溶栓时间窗相对更短；多因素分析提示，发病到用药时间大于120min影响患者预后，尽管3～4.5h内溶栓仍然有效，但仍应该严格控制人为延迟溶栓时间的因素。溶栓前脑梗死严重程度(通过NIHSS评分评定)对溶栓预后的影响已被多个研究证实，溶栓前NIHSS评分越高，即溶栓前脑梗死越严重，溶栓效果越差。Adams等[8]认为基线NIHSS评分与预后密切相关，溶栓前NIHSS评分≥16分与死亡及生活依赖相关。本组结果提示，溶栓前NIHSS评分大于15分与预后不良相关。NINDS和ECASSⅡ试验引均发现女性溶栓后获益较男性高。本研究中，单因素分析显示两组性别构成比差异有统计学意义，提示女性患者溶栓后获益较高，但多因素分析则无统计学意义，故性别对溶栓疗效的影响还有待进一步研究。

有关溶栓时血压对溶栓疗效的影响仍未有定论。Yong等对ECASS I中数据资料进行分析，发现基线血压增高与预后良好相关。ECASS II[9]结果分析显示溶栓时血压的平均值及最大值越高，预后越差。本研究中，不同预后患者基线的收缩压、舒张压差异均无统计学意义。传统的固有观点倾向于由房颤所致的栓塞性脑梗死预后较差。有研究认为房颤是预后不佳的独立危险因素。但基于我们的前瞻性小样本研究，发现3月预后良好组合并心房纤颤的比例反而较高。本研究也发现心源性脑栓塞患者溶栓前NIHSS评分高于非心源性脑栓塞患者，但溶栓后早期24h内心源性脑栓塞患者的NIHSS评分改善较为显著，可能与其预后较好相关。CT早期缺血改变，血糖水平高等因素在单因素分析中与预后不良相关，但回归分析未显示具统计学意义。溶栓前CT可见早期缺血改变的患者脑梗死严重程度较重，其与溶栓预后的关系可能也是受脑梗死严重程度影响[10]，不是溶栓后功能恢复的独立预测因子。

本研究发现溶栓前NIHSS评分、房颤病史、发病至溶栓给药时间是影响阿替普酶静脉溶栓患者预后的独立预测因素。但本研究基于小样本的前瞻性研究，结论尚需进一步扩大样本验证。

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[3] Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group[J].N Engl J Med Overseas Ed, 1995,333(24): 1581-7.

[4] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志, 2010, 43(2): 146-153.

[5] 王 彬，邓 红.芪归地龙方配各西药治疗缺血性脑卒中64例[J].陕西中医，2014，35(1)：34-35.

[6] 朱 丽，李 静.不同剂量黄芪配伍的补阳还五汤对缺血性脑卒中患者血液流变学及疗效的影响[J].陕西中医，2014，35(9)：1145-1147.

[7] Ahmed N, Wahlgren N, Grond M,etal. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR [J]. Lancet Neurol, 2010, 9(9): 866-74.

[8] HP Adams Jr JRL, E Bluhmki WC. Measuring outcomes as a function of baseline severity of ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2004,18(2):124-9.

[9] Liao XL, Wang CX, Wang YL,etal. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 h after acute stroke in Chinese patients,[J].CNS Neurosci Ther,2013,19(1): 43-7.

[10] 宗 强.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗老年急性脑梗死临床研究[J]．陕西医学杂志,2014,4(43):416-417．

(收稿：2014-11-13)

*陕西省科技发展计划资助项目(2014K11-02-03)

@阿替普酶 血栓溶解疗法/方法 卒中/药物疗法 脑缺血 预后

R741.05

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.03.046

△西安市中心医院血液内科

▲通讯作者