唤醒疗法与去氨加压素治疗儿童原发性遗尿症的非随机对照试验

周蔚然 沈 颖 刘小梅



·论著·

唤醒疗法与去氨加压素治疗儿童原发性遗尿症的非随机对照试验

周蔚然 沈 颖 刘小梅

目的 比较人工唤醒、闹钟、报警器3种唤醒治疗方式与去氨加压素治疗原发性遗尿症(PNE)患儿的疗效和依从性。方法 纳入首都医科大学附属北京儿童医院2012年4月至2013年8月就诊的6～14岁PNE患儿，根据就诊先后顺序分为人工唤醒、闹钟、报警器和去氨加压素组。4组均在基础治疗上给予相应干预，记录遗尿日记。于治疗1、3、6个月随访时，评估疗效、依从性和安全性，并行意向性分析。疗效以遗尿症状好转为评价指标。采用logistic回归分析依从性、遗尿家族史、膀胱容量等因素与疗效的相关性。结果 120例患儿符合纳入和排除标准进入研究，每组各30例。①去氨加压素、报警器、闹钟和人工唤醒组的治疗6个月的总有效率为76.7%、93.3%、56.7%和76.7%，报警器组显著高于闹钟组(P<0.0125)；去氨加压素组和报警器组、人工唤醒组总有效率差异无统计学意义(P≥0.0125)。②报警器组27/30例(90.0%)依从性较好，其次为去氨加压素(24/30,80.0%)、人工唤醒(18/30,60.0%)和闹钟组(16/30,53.3%); 报警器组优于人工唤醒组(P=0.007)和闹钟组(P=0.002)，报警器组和去氨加压素组差异无统计学意义。③Logistic回归分析结果显示，存在PNE家族史是影响治愈的危险因素(P=0.007，OR=0.204，95%CI: 0.064～0.652)。④报警器组1例出现湿疹，去氨加压素组观察到鼻出血1例，低钠血症2例。结论 报警器、去氨加压素治疗PNE的疗效相近，且依从性和安全性均较好，可作为PNE患儿的首选治疗。

儿童； 原发性遗尿症； 唤醒治疗； 去氨加压素

原发性遗尿症(PNE)目前主要治疗方法包括唤醒治疗及药物治疗。唤醒治疗包括人工唤醒、闹钟和报警器，其中国外多个指南将报警器列为PNE患儿的一线治疗方法[1,2]，报警器能够在患儿膀胱胀满时同步唤醒，更有利于建立刺激-觉醒的条件反射。但在中国报警器尚未作为常规的治疗方式普遍应用，部分报警器的价格昂贵且未被临床医生及家长普遍认识和接受，多数家长选择人工唤醒的方式，闹钟作为报警器的类似物也在临床上应用。去氨加压素为治疗PNE的主要药物，国外开展的多中心RCT证实其治疗PNE疗效显著[3,4]，国内也有研究显示去氨加压素治疗PNE的价值。目前国内关于去氨加压素与唤醒治疗的对照研究较少，尤其缺乏与报警器的对比研究。

1 方法

1.1 纳入标准 ①2012年4月至2013年8月首都医科大学附属北京儿童医院遗尿门诊确诊为PNE[5]的患儿；②年龄6～15岁；③夜间遗尿每周≥5晚。

1.2 排除标准 ①有日间尿失禁、尿潴留；②伴有泌尿系统感染或畸形；③伴有肾脏疾病；④伴有睡眠通气障碍、呼吸系统疾病；⑤伴有神经精神系统疾病；⑥近2周有应用药物治疗遗尿。

1.3 分组 对符合纳入和排除标准的患儿按就诊先后依次进入报警器组、闹钟组、人工唤醒组及去氨加压素组。

1.4 干预方法 本文在基础治疗上分别予以人工唤醒、闹钟、报警器和去氨加压素治疗，疗程均为6个月。①基础治疗：对入组患儿行饮食、饮水、排尿、睡眠习惯管理。学会记录遗尿日记。②人工唤醒组：由父母或其他与患儿共同生活的监护人定时唤醒，并去卫生间排尿。③闹钟唤醒：使用声音响亮刺激的闹钟，让患儿自行设置闹钟时间，每晚11:30定时唤醒，唤醒后自己关闭闹钟并去卫生间排尿。④报警器唤醒：指导家长及入组患儿正确使用报警器(德国STERO Enurex Funk Klingelhose F1型)的应用。报警声响后，家长敦促孩子在完全清醒的状态下起床，并且自己关闭警报，去卫生间排尿。⑤去氨加压素治疗：服药前1 h及服药后8 h内禁止患儿饮水。睡前1 h口服去氨加压素片剂(商品名：弥凝)0.2 mg，仅用10～20 mL水送服。疗程3个月，如达治愈标准，逐渐减量至6个月，否则维持原剂量治疗至6个月。

1.5 结局指标 主要结局指标为治疗6个月时疗效，次要结局指标为治疗1、3个月疗效、依从性和治疗期间的不良事件。

1.6 结局指标判断方法 ①基线遗尿数据：治疗前1个月平均遗尿次数；②遗尿日记记录的治疗1、3和6个月的遗尿数据；③干预疗效：治疗1、3和6个月的遗尿数据，与基线情况比较评定疗效。治愈：能够自醒排尿1个月无遗尿；好转：遗尿次数减少≥90%；部分好转：遗尿次数减少≥50%；无效：遗尿次数减少<50%。总有效率包括治愈、好转及部分好转；④治疗6个月的依从性：退出和治疗中每周有≥1 d不按要求治疗者为依从性不良，反之为依从性良好；⑤遗尿日记中记录的治疗期间的不良事件。

1.7 治疗意向性(ITT)分析 对治疗中转组、治疗中出现与治疗药物不关联的疾病需要住院治疗者、退出者和失访者计为无效病例，行ITT分析。

1.8 治疗结局的相关因素分析 参考相关文献[6]报道，从病历中截取可能影响PNE疗效的指标，包括：性别、年龄、治疗依从性、治疗前遗尿次数、是否存在唤醒困难、日间症状、遗尿家族史和膀胱容量行多因素分析。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入和排除标准的120例患儿进入分析，每组各30例，图1显示研究中分配、治疗、评估和退出过程。观察期结束(6个月)共有104例(86.7%)完成预定治疗计划。

表1显示，4组患儿性别、年龄、基线遗尿次数、日间症状、遗尿家族史、膀胱容量、唤醒困难差异均无统计学意义。

2.2 治疗1个月疗效比较 治疗1个月闹钟组8例治疗1周后因仍需父母辅助唤醒排尿改为人工唤醒，采用ITT分析。表2显示，总有效率报警器组显著高于闹钟组(P=0.001)，报警器组、人工唤醒组和去氨加压素组间总有效率差异无统计学意义(P≥0.0125)。

2.3 治疗3个月疗效比较 治疗3个月闹钟组1例治疗无效改为针灸治疗退出，报警器组1例患哮喘住院治疗退出，去氨加压素组1例治疗无效停用药物退出。采用ITT分析，表2显示，总有效率报警器组显著高于闹钟组(P=0.011)，报警器组、人工唤醒组和去氨加压素组间总有效率差异无统计学意义(P≥0.0125 )。

2.4 治疗6个月疗效比较 治疗6个月报警器组1例治疗无效退出，去氨加压素组4例自行停药退出。 采用ITT分析，表2显示，总有效率报警器组显著高于闹钟组(P=0.001)，报警器组、人工唤醒组和去氨加压素组间总有效率差异无统计学意义(P≥0.0125 )。

图1 纳入、分配和退出流程图

Fig 1 Flow chart of inclusion, allocation and quit

表1 各组治疗前基线情况比较(%)]

表2 治疗1、3和6个月4组疗效比较[n(%)]

Tab 2 Comparisons of efficacy after 1, 3 and 6 months treatment among 4 groups[n(%)]

GroupsCureResponsePartialresponseNoresponse1monthtreatmentDesmopressin(n=30)3(10.0)17(56.7)7(23.3)3(10.0)Alarmdevice(n=30)5(16.7)15(50.0)9(30.0)1(3.3)Bell(n=30)0(0)14(46.7)5(16.7)11(36.7)Body-worn(n=30)0(0)11(36.7)13(43.3)6(20.0)3monthstreatmentDesmopressin(n=30)8(26.7)12(40.0)5(16.7)5(16.7)Alarmdevice(n=30)11(36.7)11(36.7)6(20.0)2(6.7)Bell(n=30)3(10.0)11(36.7)6(20.0)10(33.3)Body-worn(n=30)2(6.7)11(36.7)8(26.7)9(30.0)6monthstreatmentDesmopressin(n=30)12(40.0)4(13.3)7(23.3)7(23.3)Alarmdevice(n=30)14(46.7)7(23.3)7(23.3)2(6.7)Bell(n=30)4(13.3)9(30.0)4(13.3)13(43.3)Body-worn(n=30)5(16.7)11(36.7)7(23.3)7(23.3)

Notes Adjusted α level was 0.0125. Efficacy (cure+response+partial response): 1 month therapy: alarm devicevsbody-worn groups,P=0.103; alarm devicevsbell groups,χ2=10.417，P=0.001; desmopressinvsalarm device groups,P=0.472. 3 months therapy: alarm devicevsbell groups,χ2=10.971，P=0.011;alarm devicevsbody-worn groups,χ2=5.455，P=0.042. 6 months therapy: alarm devicevsbody-worn desmopressin and groups,P=0.145; alarm devicevsbell groups,χ2=10.756，P=0.001

2.5 治疗后遗尿次数变化 表3显示，4组在治疗1、3和6个月遗尿次数较治疗前明显下降，其中报警器组下降最明显，治疗6个月报警器组遗尿次数最少；闹钟组遗尿次数在治疗～6个月时有反弹。4组遗尿次数在治疗1个月和3个月差异均有统计学意义，6个月时差异无统计学意义。

GroupsBaselineTreatment1m3m6mGoodadherenceDesmopressin(n=25)42.3±20.97.9±16.06.2±15.56.0±16.024(80.0)Alarmdevice(n=28)55.0±23.87.5±12.74.7±10.74.5±9.627(90.0)Bell(n=21)52.0±26.213.8±24.96.4±13.310.8±16.816(53.3)Body-worn(n=30)56.3±26.023.2±25.815.2±18.313.7±20.318(60.0)F1.713.6363.0021.913P0.1690.0150.0340.132

Notes m: months. Adjusted α level was 0.0125 for adherence comparison, alarm devicevsbody-worn groups,χ2=7.200，P=0.007; alarm devicevsbell groups,χ2=9.932，P=0.002; desmopressinvsalarm device,P=0.472

2.6 依从性比较 表3显示，治疗6个月对4组治疗过程中的依从性良好的比例依次为报警器、去氨加压素、人工唤醒和闹钟组，报警器组显著高于人工唤醒和闹钟组(P<0.0125)。

2.7 治疗安全性 人工唤醒和闹钟组均未观察到不良事件，报警器组1例因尿湿后不能及时醒来右侧大腿内侧及腹股沟处出现湿疹；去氨加压素组1例出现鼻出血，血电解质检查2例发现低钠血症，严格限制夜间饮水量后复查正常，治疗期间监测血压均正常。

2.8 影响治疗结局的相关因素分析 在治疗6个月时以是否治愈为治疗结局，Logistic回归结果显示，存在遗尿家族史是影响治愈的危险因素，OR=0.204(95%CI: 0.064～0.652)，P=0.007(表4)。

表4 影响遗尿治愈相关因素的Logistic回归分析结果

3 讨论

3.1 唤醒治疗和去氨加压素疗效比较 唤醒治疗有人工唤醒、闹钟和报警器3种形式。本研究治疗1、3、6个月报警器组疗效均显著优于人工唤醒组和闹钟组。2010年英国国家临床指南中心(NICE)制定的“儿童及青年遗尿症管理”[3]中汇总了多个关于唤醒治疗方法的比较，人工唤醒组较安慰剂组治疗6周时每周遗尿次数减少1.7次；报警器疗效优于人工唤醒；但纳入研究样本量均不大。本研究人工唤醒组和闹钟组在治疗1个月无一例达到治愈标准，治疗6个月分别有13.3%和20.0%治愈，低于去氨加压素组和报警器组。同时该2种唤醒治疗方式可能会多次打断患儿睡眠，降低睡眠质量，且不能使患儿感受膀胱充盈的感觉，提示人工唤醒、闹钟方式仅可作为短期或临时控制尿床的措施。

有研究显示，去氨加压素治疗PNE的作用是安慰剂的4.6倍[4]，被多个指南推荐为一线治疗。既往报道，报警器治疗期间，约2/3患儿可以治愈，且50%患儿治疗停止后仍不尿床[7]。土耳其的一项纳入142例症状性PNE患儿的RCT研究显示[6]，治疗6个月去氨加压素和报警器的有效率(每月遗尿次数下降≥90%)分别为76.8%和61.8%，12个月时分别为77.8%和75.0%，差异均无统计学意义；ITT分析显示去氨加压素治疗成功率为68.6%，报警器仅为46.2% 。

本研究ITT分析结果显示，报警器和去氨加压素组治疗6个月的治愈率分别为46.7%(14/30)和40.0%(12/30)，总有效率分别为93.3%(28/30)、76.7%(23/30)，差异无统计学意义。与既往研究结果[6]类似，提示报警器与去氨加压素具有相近的疗效，可作为一线治疗方法推荐应用于临床。

3.2 依从性比较 多项RCT研究均显示报警器治疗的退出率较去氨加压素高，Evans等[8]研究发现报警器退出率为58%，去氨加压素为44%；Ahmed等[9]研究显示，报警器退出率为20%，去氨加压素为8.7%；Ng等[10]研究发现报警器退出率为20%，去氨加压素仅为5%。而2010年Kawk等[11]的研究中，去氨加压素组3/54例退出，报警器组4/50例退出，分析原因可能与家长治疗意愿强烈有关。本研究90%(27/30)的患儿可坚持报警器治疗，83.3%(25/30)患儿可坚持去氨加压素治疗，两组的治疗依从性差异无统计学意义，报警器组依从性显著高于人工唤醒组和闹钟组。报警器组有2例退出，均为短期内未治愈影响治疗信心，而停止治疗。考虑本研究报警器治疗依从性较好的原因可能与报警器尚未广泛认识及使用，临床应用时较新颖，能提高患儿参与治疗的积极性有关，也与门诊对报警器的宣教，并在治疗期间加强对家长和患儿的随访、教育有关。 NICE于2010年发布的指南推荐对使用报警器治疗的家庭及患儿至少随访4周，以减少退出[12]。提示应用报警器治疗时需了解患儿及家庭的治疗意愿，并且加强宣传教育及随访监督，以保证治疗的依从性。

3.3 安全性比较 去氨加压素最严重的不良事件为水中毒合并低钠血症和抽搐[12]，多发生于鼻内用药剂型，口服剂型安全性较高[13]。本研究去氨加压素组患儿限制夜间饮水量，有2例出现低钠血症，1例鼻出血，严格限水后复查正常，无高血压及严重不良事件发生，提示去氨加压素安全性较好。

早期研究显示[14]报警器不良事件较多，21例(78%)报警器假响，5例(19%)报警器尿湿后未报警，15例(56%)吵醒其他家人，1例对治疗产生恐惧情绪。之后随着报警器技术的日趋成熟，报道的报警器不良事件较少，Evans等[8]于2011年报道去氨加压素组不良事件发生率为30%，报警器组为14%(其中1例产生焦虑情绪)。本研究报警器组仅有1例因不能起效而间接导致大腿内侧及腹股沟处皮肤湿疹，未观察到严重不良反应。

3.4 影响疗效的相关因素 Butler等[15]对影响去氨加压素治疗疗效的因素分析，发现遗尿症状较轻患儿治疗有效率更高。2015年土耳其[6]的前瞻性研究显示，遗尿严重程度及家庭收入是治愈的独立预测因素。另一项流行病学研究[16]通过1 500份问卷调查发现，男童、年龄小、家族史、家长受教育程度低、学校表现差等与遗尿疗效显著相关。本文Logistic回归分析发现家族史是遗尿治愈的危险因素(OR=0.204，95%CI: 0.064～0.652)。既往研究也发现，有家族史的儿童更易出现严重遗尿症状[17]，导致治疗有效率不高。此外，治疗依从性虽然无统计学意义，但P值位于临界值(0.052)，考虑与本研究样本量较小降低了检验效能有关。

结论: 报警器、去氨加压素治疗PNE的有效率较高，且依从性、安全性均较好，可作为PNE的首选治疗。

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(本文编辑：丁俊杰)

Non-randomized controlled trial of 3 alarm treatments and desmopressin for children with primary nocturnal enuresis

ZHOUWei-ran,SHENYing,LIUXiao-mei
(Children′sHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

LIU Xiao-mei，E-mail: xmliu16@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy and compliance of body-worn, bell, alarm device and desmopressin treatment for primary nocturnal enuresis (PNE) in children.MethodsA 6-month cilinical trial was performed with patients aged from 6 to 14 years with PNE in Beijing Children′s Hospital from April 2012 to August 2013. Patients were divided into body-worn, bell, alarm device and desmopressin treatment groups according to the visiting sequence. History was taken for all included children. Corresponding treatments were given on the basis of basic intervention and enuresis diary. Efficacy, compliance and safety were analyzed after follow-up at 1,3,6 months of the treatments by intent-to-analysis. Efficacy was evaluated by the decrease of wetting nights. Group differences in efficacy and compliance and adjustment of family history, functional bladder capacity and other characteristics were analyzed by logistic regression.ResultsA total of 120 patients were recruited in the clinical controlled trial according to the inclusive and exclusive criteria , thirty for each group. ①The efficacy of desmopressin, alarm device, body-worn and bell was 76.7%, 93.3%, 56.7% and 76.7% at 6 months follow-up. The efficacy with alarm device was better than bell at the 6 months of follow-up (P<0.0125). There was no difference between body-worn, alarm device and desmopressin (P≥0.0125). ②27/30(90%)of alarm device group, 24/30(80%)of desmopressin , 18/30(60%)of body-worn, 16/30(53.3%)of bell group could insist on the treatment. The compliance of alarm device was better than body-worn(P=0.007)and bell groups(P=0.002). There was no difference between alarm device and desmopressin groups in compliance.③Logistic regression analysis which analyzed factors affecting curative effect showed that family history was a risk factor(P=0.007，OR=0.204，95%CI: 0.064-0.652).④ No adverse affairs were observed in body-worn and bell groups. One child in alarm device group had eczema in inner side of the right thigh and groin because he could not wake up in time. One case of epistaxis and two cases of hyponatremia were observed in desmopressin group.ConclusionBoth of the alarm device and desmopressin have a high cure rate and good compliance and safety. Therefore, the alarm device and desmopressin can be chosen as the first-line treatment.

Children; Primary nocturnal enuresis; Alarm treatment; Desmopressin

首都卫生发展科研专项项目：首发2011-2009-04

首都医科大学附属北京儿童医院 北京，100045

刘小梅，E-mail:xmliu16@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.02.013

2014-11-03

2015-03-16)