手术治疗乙肝相关肝癌的预后及患者生存风险因素分析

李欢送 袁 博 齐敦峰 石 奎 刘养岁 姜新春 张昕辉

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，其中原发性肝癌发病率与致死率较高，我国原发性肝癌的发病率占全球的55%［1］，死亡率位居恶性肿瘤第二位［2］。病毒性肝炎是形成肝癌的一大诱因，以乙型肝炎较为显著。肝癌侵袭转移能力极强，对化疗及放疗的敏感性较差，手术切除肿瘤原发病灶成为主要的治疗手段［3］。随着肝癌研究的不断深入，新的治疗方法层出不穷，大致有放射治疗、经导管动脉栓塞化疗术(TACE)、射频消融治疗(RFA)、生物治疗、免疫治疗等［4-6］，但是尚不能完全替代手术疗法，其具体价值存在较大争议［7-8］。近年来，外科切除肝肿瘤的技术水平不断提高，创新的技术应用以及治疗观念的更新，大大提高了肝癌手术切除的治疗效果。本研究旨在评价手术治疗乙肝相关肝癌的预后及患者生存风险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2008年1月－2012年1月住院治疗肝癌患者80例，其中男性49例，女性31例，年龄30～85岁，平均年龄(55.2±16.2)岁。纳入患者一般情况:①乙肝病毒感染，其中HbsAg阳性者62例，阴性者18例;②均有病理结果证实为肝细胞癌;③肿瘤直径＜5 cm 33例，≥5 cm 47例;④合并肝硬化者43例;⑤甲胎蛋白正常者15例，升高者65例;⑥肝功能child A级38例，B级42例;⑦有卫星灶患者26例，无卫星灶患者54例。所有患者一般情况良好，无心、肺、肾等重要器官的器质性病变。

1.2 方法

根据患者情况实施肝癌手术切除，其中规则肝叶切除22例，不规则肿瘤切除58例。患者术后第1年每月通过电话或门诊随访1次，随后每3个月随访1次，共随访3年。术后总体生存率以患者死亡为终点事件，生存时间以月为单位。至随访结束，死亡52例，其中40例死于肿瘤复发，12例死于肝功能衰竭。

1.3 统计学方法

所得数据采用SPSS 17.0进行统计分析，生存时间采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用COX模型方法，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术切除肝癌患者的生存曲线

手术切除乙肝相关肝癌患者的中位生存时间为30个月，术后1、2、3年的累积生存率分别为78.8%、55.0%和35.0%(图1)。术后1、2、3 年复发率分别是8.2%、25.1%和 50.4%。

图1 手术切除乙肝相关肝癌患者的生存曲线

2.2 乙肝相关肝癌术后的生存率与复发率分析

按患者年龄、AFP表达情况、HbsAg是否阳性、肿瘤大小、肿瘤Child分级、是否合并肝硬化、是否有卫星灶及手术方式将患者分组比较1、2、3年生存率和复发率。结果显示:患者年龄、AFP表达情况、是否HbsAg阳性和手术方式对术后累积生存率影响不显著(P＞0.05)，而肿瘤直径、肝功能、是否合并肝硬化、有无卫星灶显著影响术后累积生存率(P＜0.05);患者年龄、AFP表达情况和手术方式对患者术后1、2、3年的复发率影响不显著(P＞0.05)，而是否HbsAg阳性、肿瘤直径、肝功能、是否合并肝硬化和有无卫星灶显著影响肿瘤的复发率(P＜0.05)。见表1。

2.3 影响乙肝相关肝癌术后长期生存的COX分析

将影响生存率有意义的肿瘤直径、肝功能Child分级、肝硬化和卫星灶带入COX模型分析，结果显示:肿瘤直径与肝功能Child分级为影响乙肝相关肝癌术后长期生存的非独立因素(P＞0.05)，而肝硬化和卫星灶是影响乙肝相关肝癌术后长期生存的独立因素(P ＜0.05)。见表2。

3 讨论

肝癌发病率在全球位居第5位，恶性程度高，生存期短，死亡率位居恶性肿瘤第3位。乙型肝炎病毒感染是诱发肝癌的诸多因素之一，有报道显示，原发性肝癌中50%是由乙肝发展而来，我国原发性肝癌中合并乙肝患者达到90%［9］。随着对肝癌的研究不断深入，新的治疗方法大量出现，手术切除技巧的改善也让越来越多的患者接受肝脏肿瘤切除术。但是，肝脏特殊的血循环系统使肝癌易发生自身转移和远处转移，而手术切除只能切除检出的病灶，而肝内转移的微小病灶不能检出。另外对于大肝癌(肿瘤直径＞5 cm)，手术切除往往不能全部清除肿瘤细胞，所以患者术后肿瘤复发是治疗肝癌的瓶颈问题。本文对乙肝相关肝癌患者的预后及生存风险因素做一分析研究，为临床治疗提供参考。

肿瘤病灶切除是治疗实体肿瘤的常规方法，就肝癌来说，对放疗敏感性相对较差，所以手术理论上应该为首选的治疗方法。但是近年来的研究显示，手术切除治疗的效果也不是特别理想，未能明显改善患者的生存时间，由于影响术后生存率的因素很多，其预后仍较差。本研究结果显示乙肝相关肝癌术后的1、2、3年生存率为79%、55%和35%;影响预后的主要临床病理因素有肿瘤直径、肝功能分级、肝硬化和卫星灶，而年龄、AFP表达量、HbsAg是否阳性和手术方式对生存率的影响不大。本研究的结果显示1、2、3年的肿瘤复发率分别为11%、27%和56%，HbsAg是否阳性、肿瘤直径、肝功能分级、肝硬化和卫星灶均能显著影响术后肿瘤的复发率，乙肝相关性肝癌术后的长期生存率仍然不理想且术后肿瘤复发率相当高。肝癌的起源可以是多中心的，术后复发可能来源于手术残留的肿瘤细胞，也可来源于未检出的原发肿瘤。资料显示，存在卫星灶的肝癌患者，术后转移，复发率较高，预后较差［10］。患者的肝功能状况也是影响术后生存率的主要因素，肝功能差的患者术后很可能死于肝衰竭或门脉高压所致的并发症，而非肿瘤本身。多数肝癌患者合并有肝硬化，肿瘤切除后剩余正常肝脏组织太少，肝脏的储备能力不足，将有可能死于肝衰竭。由此可见，在对肝癌患者实行肿瘤切除术时要充分考虑患者本身存在的病理因素，不要盲目追求扩大肝切除范围来防止肿瘤复发。

表1 临床病理因素与生存率的关系分析

表2 影响乙肝相关肝癌术后长期生存的COX模型分析

影响肝癌患者术后生存风险因素很多［10-11］。本研究的独立危险因素分析结果显示肝硬化和卫星灶是影响患者术后长期生存的独立危险因素。我国肝癌患者多合并有乙肝，在乙肝引起的肝硬化基础上发生结节癌变，此类患者肝功能储备能力不足，术后患者免疫力低下或肝衰竭的风险较大，另外手术切除的患者免疫力会有不同程度的下降［12］。卫星灶是影响术后复发的一个重要因素，卫星灶的存在提示肿瘤的肝内转移，可发展为同肝段、同肝区的转移灶，直至最终播散整个半肝或对侧肝［13］。有部分患者肿瘤复发后已不能耐受二次手术，常规的保肝治疗只能微弱地增强肝功能，对于肿瘤的发展甚至起不到明显的作用，所以术后肿瘤复发可以说是手术治疗肝癌的首要问题。

综上所述，对于有手术指征的乙肝相关性肝癌患者，手术切除仍是治疗的首选方法。

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