淋巴结外Rosai-Dorfman病的临床病理分析

王翠梅 肖 芹 顾学文 朱长仁 刘 丹 王 军

Rosai-Dorfman病又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML)，多发生于淋巴结内，结外病变少见。我们通过对6例淋巴结外Rosai-Dorfman病的临床病理特征进行总结，并结合文献复习，以提高对本病的认识，防止误诊、漏诊。

1 资料与方法

1.1 临床资料

例1，男性，61岁，2009年6月因左侧胸壁肿块来我院就诊，无其他临床症状，手术发现肿块位于胸壁真皮内，直径约1 cm，质地中等。术后3个月患者无意中发现原切口下方有一肿块，约蚕豆大小，无不适，未重视，肿块渐增大，于术后6个月来我院手术。手术中发现左侧上胸壁见陈旧性手术瘢痕，长约5 cm，其下见一肿块，约5 cm×2 cm，质地稍硬，活动度欠佳，表面欠光滑，边界不清，与周围无粘连，周围皮肤颜色正常。其他实验室检查无异常。

例2，女性，24岁，发现前胸壁肿块2年，皮肤表面略发红，无明显不适，然后肿块逐渐增大，于2013年10月在扬州仪征市人民医院手术切除肿块。手术发现皮下肿块:大小为4.5 cm×3 cm×1.5 cm，切面呈灰白灰黄色。

例3，男性，44岁，患者出现双侧鼻塞半年。专科检查发现鼻中隔、左侧中下鼻甲可见新生物，表面不光滑。鼻内镜下见鼻中隔略左偏曲，手术中发现左侧鼻粘膜、左侧中鼻道可见明显增生性肿物，肿块大小为6 cm×5 cm，表面不光滑，颜色苍白。

例4，女性，24岁，患者出现左膝关节疼痛6个月，活动受限，伴有膝关节局部皮肤升温，自行休息2～3天后症状缓解。CT示:左侧胫骨上段髓腔内见大片状的密度增高影，内前缘见多发小囊状的低密度影，胫骨骨皮质未见异常。MRI提示:左侧胫骨上段见大片状长T1长T2信号影，境界欠清。术中见胫骨内大量肉芽组织存在，类似局限性骨脓肿。

例5，女性，62岁，患者发现右侧胸壁一肿块3个月。术中发现于右侧胸壁近腋窝处扪及一肿块，约1.5 cm×1.5 cm大小，质地韧，边界清楚。

例6，男性，59岁，患者出现活动后左髋部疼痛10余年，左下肢麻木，休息后缓解。后患者出现左髋部活动后疼痛加重，于当地医院拍片检查示:左股骨近端病变。本院CT:左侧股骨颈及股骨上段见囊性密度影，边界不光整，密度不均匀，边缘见骨质硬化，其内见分隔及骨嵴影，局部股骨颈稍增粗，骨皮质完整，周围软组织未见明显改变，左侧髋关节解剖学位置正常，考虑为骨肿瘤样病，干骺端纤维结构缺损可能，慢性骨感染不除外。本院ECT:左股骨近端及左侧坐骨近髋关节处放射性增高。术中可见股骨近端髓腔内被鱼肉样软组织占据，并有骨性间隔，形成分腔，打通分腔，取出鱼肉样软组织约5 cm×4 cm。

1.2 方法

例1、例2、例3、例5所送手术切除的标本均经4%中性甲醛液固定24 h;例4、例6送检软组织经4%中性甲醛液固定24 h，骨组织经8%的硝酸脱钙处理12 h后再经4%中性甲醛液固定。常规取材，脱水、透明，石蜡包埋，4 μm厚切片。采用PV-6000法行免疫组织化学染色，用已知阳性片作为对照，用PBS液代替一抗作为阴性对照。所用一抗 S-100、CD68、CD3、CD1α、HMB45、κ、λ购自福州迈新生物技术开发有限公司，LCA、CD20购自北京中杉金桥公司，染色结果经两位有经验的病理医师在光镜下进行判定。

2 结果

2.1 巨检

例1.第一次手术切除标本:组织一块，大小2.5 cm ×2.5 cm ×1.5 cm，内见一结节，直径1 cm，切面灰白灰黄，质中。3个月后复发第二次手术切除标本送检组织一块:9 cm×5 cm×2.5 cm，剖开见肿块一枚，4 cm×3 cm×2 cm，切面灰白灰黄色、质中偏脆，边界不清。例2.皮肤及皮下组织一块:4.5 cm×3 cm×1.5 cm，剖开见肿块，4 cm ×3 cm ×1 cm，切面灰白灰黄色、质嫩。例3.冰冻组织:左鼻中隔新生物:灰白组织一块，1.2 cm×1 cm×0.3 cm。右下鼻甲新生物:灰白组织2块，1.5 cm ×1 cm×0.3 cm。另送常规病理检查灰白组织一堆:6 cm ×4.5 cm ×1.5 cm，切面灰白、质地中等。例4.骨组织一块:2 cm×2 cm×1 cm，另见碎组织一堆2.5 cm ×2.5 cm ×0.5 cm，切面灰白，质地中等。例5.组织一块:3 cm×2 cm×2 cm，剖开见一肿块1.5 cm×1 cm×1 cm，切面灰白灰黄色，质地中等。例6.灰白碎组织一堆:5 cm×4 cm×3 cm，切面灰白、灰黄，质地中等。

2.2 显微镜观察

6例中4例镜下形态相似，低倍镜下均可见淡染区和深染区相间，形成大小不等的结节状病灶。高倍镜下淡染区内见增生呈片状分布的组织细胞，细胞大，细胞直径约为淋巴细胞直径的6～50倍，胞质丰富，淡染或嗜酸性，核圆，居中，有的组织细胞胞质内可见吞噬的淋巴细胞、浆细胞;深染区见增生的淋巴细胞、浆细胞呈片、巢状分布。例1于2009年第一次手术，标本镜下见少量增生的组织细胞，组织细胞旁见浆细胞及淋巴细胞，但是可见大量的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润，形成多灶性小脓肿，“淡染区”和“深染区”的结构不明显。手术3个月后复发，第二次手术，标本镜下可见典型的“淡染区”和“深染区”相间的结节状病灶。例2镜下增生的组织细胞少，其旁的淋巴细胞、浆细胞亦较少，但增生的组织细胞体积大，超过淋巴细胞直径的6倍，胞质嗜酸性，部分组织细胞内见吞噬的淋巴细胞、浆细胞，细胞核圆或卵圆形，可见小的嗜碱性核仁，周围淋巴细胞、浆细胞少，但有隐约可见“淡染区”和“深染区”交替的结构。

2.3 免疫组化结果

增生的组织细胞S-100阳性，CD68弱阳性或阴性，HMB45、CD3、CD1α、LCA、CD20 均阴性;增生的淋巴细胞可见 CD3、LCA、CD20部分区阳性，κ、λ均阳性，比例约1∶3。

2.4 病理诊断

6例诊断为淋巴结外Rosai-Dorfman病。

2.5 随访

6例患者随访6～50个月，至2014年4月均健在。

3 讨论

Rosai-Dorfman 病于 1969年由 Rosai和 Dorfman［1］首先报道，并将其命名为窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病，后来发现本病在淋巴结外也可发生，故又称为Rosai-Dorfman病。本病在淋巴结外的多个部位均可发生，包括皮肤、骨、鼻及鼻窦、气管、喉、肺、中枢神经系统、乳腺、眼眶、涎腺、肠道、肾、指骨、软组织等。国内从1992～2014年4月共报道了259例，其中仅有结外病变的病例报道了230例，报道最多的为皮肤病变，共76例，孔蕴毅等［2］的报道是迄今为止关于皮肤Rosai-Dorfman病变最多的一篇报道;其次为中枢神经系统病变，一共报道了42例;而子宫内膜仅见一例报道［3］。

淋巴结外Rosai-Dorfman病一般在病变部位形成肿块或呈息肉样突起，其最主要的诊断要点为:低倍镜下，病变内见淡染区和深染区交替存在，形成结节状病灶。淡染区由增生的大组织细胞构成，其旁可见增生的淋巴细胞、浆细胞形成深染区。高倍镜下示增生的大组织细胞直径约为淋巴细胞直径的6～30倍，细胞核圆或卵圆形，偶见双核或多核，少数细胞核内可见小的核仁，核分裂象十分罕见;细胞浆丰富，淡嗜酸或胞浆空淡，胞浆内可见吞噬的淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞或中性白细胞等，部分组织细胞胞浆内吞噬较多的炎细胞形成“豆袋样细胞”。

淋巴结外Rosai-Dorfman病具有典型的病理形态学改变时比较容易诊断，但是当增生的大组织细胞较少，呈单个的散在于淋巴细胞、浆细胞之间，并有较多的中性白细胞浸润形成脓肿时，容易误诊为炎性病变。但是炎性病变患者临床有发热、局部触痛等临床症状，慢性炎性病变患者多为急性炎性病变拖延而成。形成的肿块内有较多的淋巴细胞、浆细胞、中性白细胞等炎细胞，病变内如有组织细胞的增生，则增生的组织细胞体积明显小于Rosai-Dorfman病内的组织细胞，胞浆少，胞浆内无吞噬的淋巴细胞。免疫组化增生的组织细胞S-100(-)、CD68(+)。本文中的例1第一次送检的手术标本镜下因为可见较多的脓肿，使诊断医生反而忽略了真正的病变，误诊为炎性病变。第二次复发，才明确诊断了淋巴结外Rosai-Dorfman病。本文中的例2镜下增生的组织细胞少，其旁的淋巴细胞、浆细胞较少，纤维化明显掩盖了增生的组织细胞，初诊时并未明确诊断，后经江苏省人民医院病理科范钦和教授会诊，诊断为淋巴结外Rosai-Dorfman病，因此找到特征性的组织细胞是诊断的关键。

淋巴结外Rosai-Dorfman病内增生的大组织细胞少，吞噬现象不明显，“淡染区”和“深染区”分界不清，除了需要与炎性病变鉴别，还需要与以下的疾病进行鉴别:①纤维组织细胞瘤:此病好发于中青年人，圆形或类圆形结节，无包膜，周界清楚或欠清晰，直径多在3厘米以下，切面呈灰白色、灰黄色至黄褐色。结节内见增生的组织细胞、纤维细胞、泡沫细胞，部分区可见增生的杜顿巨细胞，散在的慢性炎细胞浸润。免疫组化示增生的组织细胞及泡沫细胞 S-100(-)、CD68(+)。②郎格汉斯细胞组织细胞增多症:增生的郎格汉斯细胞组织细胞中等大小，界限不清，胞浆透明或嗜酸性，卵圆形核的外形不规则，常有切迹，可见特征性核沟。郎格汉斯细胞常常间杂有大量的嗜酸性粒细胞浸润，间质内纤维增生。免疫组化标记郎格汉斯细胞CD1α(+)、S-100(+)、CD68(+)。③鼻硬结病:发生在鼻和鼻窦部的Rosai-Dorfman病必须要与鼻硬结病鉴别。鼻硬结病镜下可见空泡样组织细胞、中性粒细胞和浆细胞，但此空泡样组织细胞S-100阴性，吉姆萨染色可以找见鼻硬结杆菌;Rosai-Dorfman病则是组织细胞S-100蛋白阳性，吉姆萨染色阴性。

本病的病因及发病机制目前并不明确。Levine等［4］认为Rosai-Dorfman病与 HHV-6、EBV 感染有关，但是Hsiao等［5］研究了14例Rosai-Dorfman患者组织中的EB病毒和HHV的基因序列均阴性;Ai-Daraji等［6］于2010年报道了 Rosai-Dorfman病合并 EBV或SV40感染的病例;因此Rosai-Dorfman病与病毒感染的关系目前并不能确定。有的学者还认为Rosai-Dorfman病变与患者的免疫系统紊乱有关，有散在的皮肤Rosai-Dorfman病合并自身免疫性溶血［7］或继发系统性红斑狼疮的报道［8］，但患者是因为免疫系统紊乱继发了Rosai-Dorfman病，还是Rosai-Dorfman病组织细胞增生，引发了免疫系统的紊乱，目前并不清楚。申政磊等［9］报道了淋巴结内的Rosai-Dorfman病合并淋巴瘤的病例并进行文献复习，他们在文献复习中指出Rosai-Dorfman病与淋巴瘤的发生并没有固定的时间先后顺序，因此Rosai-Dorfman病与淋巴瘤的发生是否有内在关系，需要进一步研究。

淋巴结外Rosai-Dorfman的病因不明，目前也无规范的治疗措施。对于肿块，完整地手术切除，大多数患者都能获得满意的治疗效果，偶尔有复发的病例。对于不能采取手术治疗或手术不能完全切除的病变，可尝试皮质类固醇疗法或放射外科疗法，亦有学者［10］认为可以采用伊马替尼联合α干扰素治疗Rosai-Dorfman病。

［1］Rosai J，Dorfman R.Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy:a newly recognized benign clinicopathological entity〔J〕.Arch Pathol，1969，87(1):63-70.

［2］孔蕴毅，陆洪芬，朱雄增，等.皮肤Rosai-Dorfman病的皮损临床表现及组织病理特征14例分析〔J〕.临床皮肤科杂志，2009，38(3):137-140.

［3］徐佳佳，张丽华.淋巴结外Rosai-Dorfman病3例临床病理观察〔J〕.诊断病理学杂志，2013，23(10):596-599.

［4］Levine PH，Jahan N，Murari P，et al.Detection of human herpesvirus 6 in tissues involved by sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy(Rosai-Dorfman disease)〔J〕.J infect Dis，1992，166(2):291-295.

［5］Hsiao CH，Tsai TF，Yang TH，et al.Clinicopathologic characteristics of Rosai-Dorfman disease in a medical center in northern taiwan〔J〕.J Formos Med Assoc，2006，105(9):701-707.

［6］Al-Daraji W，Anandan A，Klassen-Fischer M，et a1.Soft tissue Rosai-Dorfman disease:29 new lesions in 18 patients，with detection of polyomavirus antigen in 3 abdominal cases〔J〕.Ann Diagn Pathol，2010，14(5):309-316.

［7］Grabczynska SA，Toh CT，Francis N，et al.Rosai-Dorfman disease complicated by autoimmune haemolytic anaemia:case report and review of a multisystem disease with cutuneous infiltrates〔J〕.Br J Dermatol，2001，145(2):323-326.

［8］Brenn T，Calonje E，Granter SR.Cutaneotis rosai-dorfmandisease is a distinct clinical entity〔J〕.Am J Dermatopathol，2002，24(5):385-391.

［9］申政磊，毛文文，尹列芬，等.Rosai-Dorfman病合并淋巴瘤二例附文献复习〔J〕.中华血液学杂志，2010，31(10):701-703.

［10］张 戈，尹青松，左文丽，等.伊马替尼联合α干扰素治疗Rosai-Dorfman病一例〔J〕.中华血液学杂志，2010，31(10):708-709.